AVANÇOS E DESAFIOS DA FARMACOLOGIA APLICADA E DO ESTUDO DA PRODUÇÃO DE VACINAS EM TRATAMENTOS DE PACIENTES INFECTADOS PELO NOVO CORONAVÍRUS (SARS-COV-2)

Ciência e Tecnologia

Pesquisadores da Universidade do Estado do Amazonas continuam a estudar uma saída para o término da  Pandemia de Coronavírus no Amazonas e também no Brasil.

ANANIAS ALVES CRUZ – 1

ANTÔNIO JOSÉ BITTENCOURT ROSA – 2

BRENA DE OLIVEIRA ANCHIETA – 3

BRUNNO DANTAS – 4

CLEINALDO DE ALMEIDA COSTA – 5

EVANDRO DA SILVA BRONZI – 6

JOHNSON PONTES DE MOURA – 7

RANNI PEREIRA SANTOS DANTAS – 8

RODINEI LUIZ DA SILVA BUCCO JÚNIOR – 9

MARIA RAIKA GUIMARÃES – 10

CARLOS EDUARDO MENDES PINTO – 11

CARLOS VICTOR BESSA CORREA – 12

1 – PROFESSOR ADJUNTO DOS CURSOS DE ENFERMAGEM, ODONTOLOGIA E MEDICINA DA UNIVERSIDADE DO ESTADO DO AMAZONAS-UEA E DOUTOR EM CIÊNCIAS EM FITOPATOLOGIA- USP;

2 –  MESTRE EM IMPLANTODONTIA – SÃO LEOPOLDO MANDIC- CAMPINAS/SP;

3 – DISCENTE DO CURSO DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE ESTADUAL DO AMAZONAS;

4 – MÉDICO OFTAMOLOGISTA- CRM 5270201-3;

5 – REITOR DA UNIVERSIDADE DO ESTADO DO AMAZONAS-UEA E DOUTOR EM MEDICINA PELA FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO- FMUSP;

6 – Especialista em ortodontia e ortopedia facial – UNESP – SP / CFO;
Mestre em Odontologia – área de Ortodontia – UNESP / Araraquara /SP-
Doutor em ciências odontológicas – área de Ortodontia – UNESP / Araraquara / SP;

7 – ENGENHEIRO QUÍMICO E MESTRE EM ENGENHARIA QUÍMICA PELA UFRN; DISCENTE DO CURSO DE ODONTOLOGIA DA UNIVERSIDADE ESTADUAL DO AMAZONAS- UEA;

8 – Médica oftalmologista CRM PR 39762. Especialização em oftalmologia pela Clínica Oftalmológica de Pernambuco com conclusão em 2005, Fellow em Catarata e glaucoma pela Fundação Leiria de Andrade em 2006, observership em glaucoma pelo Jules Stein Eye Institute em UCLA/Califórnia/USA em 2006, Membra do Conselho Brasileiro de Oftalmologia e da Academia Americana de Oftalmologia;

9 – Possui Graduação em Odontologia pela Universidade Federal de Santa Maria; Mestre e Doutor em Implantodontia pela São Leopoldo Mandic Campinas/SP.

10 – Mestre em Imunologia Básica e Aplicada/ PPGIBA- UFAM (2014). Especialista em Infectologia pela Universidade do Estado do Amazonas – UEA (2013). Possui graduação em Enfermagem pela Universidade do Estado do Amazonas – UEA (2010). Atualmente é Professora Assistente da Escola Superior de Saúde da Universidade do Estado do Amazonas (ESA/UEA), atuando nas disciplina de Semiologia e Semiotécnica em Enfermagem, Interpretação de Exames Complementares. Compõe o corpo docente da Residência em Enfermagem Obstétrica e Neonatal da Universidade do Estado do Amazonas

11 – PROFESSOR DO CURSO DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE ESTADUAL DO AMAZONAS (UEA), MÉDICO PELA FACULDADE DE MEDICINA DE PETRÓPOLIS (RJ) E MESTRANDO EM CIRURGIA PELA UFAM- UNIVERSIDADE FEDERAL DO AMAZONAS;

12 – COORDENADOR-GERAL DO CURSO SUPERIOR DE TECNOLOGIA EM ALIMENTOS DA UNIVERSIDADE DO ESTADO DO AMAZONAS-UEA

EMAIL: jsolar07@gmail.com

CONSIDERAÇÕES INICIAIS

No final do ano de 2019, na China, apareceram os primeiros casos de pacientes infectados pelo SARS-COV-2. O que parecia ser apenas um surto, foi rapidamente se transformando em uma epidemia e logo chegou à uma pandemia. Até o momento, nenhuma terapêutica precisa foi determinada para o tratamento da doença. Este artigo tem como objetivo revisar todas as terapêuticas que estão sendo estudadas para combater o novo Coronavírus.

O mapa molecular dos medicamentos em investigação para a Covid-19 foi desenvolvido a partir do levamento de 1.765 estudos clínicos de fases II e III em andamento no mundo.

A diversidade química e de classes terapêuticas compreende 153 medicamentos, incluindo, antivirais, anticâncer, imunossupressores, anti-hipertensivos, antiparasitários, anti-inflamatórios, antibióticos, antiulcerosos, anticoagulantes, antidepressivos, antipsicóticos, vasodilatadores, antidiabéticos, corticosteroides, redutores de colesterol, entre outros (USP, 2020).

No que concerne à produção de vacinas, estas possuem grande relevância para a saúde pública. Agem contra vírus e bactérias que causam diferentes patologias nos seres humanos; e podem também erradicar doenças graves. Para exemplificar, historicamente, o fato do anúncio da Organização Mundial da Saúde (OMS), em 1980, da erradicação da varíola no mundo. Atualmente, existem cerca de 270 vacinas em desenvolvimento nos Estados Unidos. Estas incluem: 137 para doenças infecciosas, 101 para câncer, 10 para alergias, 8 para doenças autoimunes, 4 para a doença de Alzheimer e 10 para outras doenças.

As vacinas ajudam o organismo humano a ficar protegido de vírus e bactérias causadores de doenças. (USP, 2020). Os laboratórios produzem as vacinas a partir dos próprios organismos causadores das doenças, na forma atenuada (enfraquecida) ou inativada (morta) conforme figuras a seguir do Jornal Nacional veiculado em 24 de junho de 2020:

vírus são injetados em células animais, depois que se proliferam, passam por um processo de enfraquecimento, ou seja, não irão mais causar a doença. No entanto, continuam fazendo com que o organismo desenvolva anticorpos. Quando nosso organismo é atacado por um vírus ou bactéria, nosso sistema imunológico — de defesa — dispara uma reação em cadeia com o objetivo de frear a ação desses agentes estranhos. Vale pontuar que nem sempre essa ação é bem-sucedida e, quando isso ocorre, ficamos doentes. Após aplicada a vacina no ser humano, o organismo começa a se defender do vírus ou bactéria (mas que não possui “força” para causar a doença). Desta forma, a pessoa produz anticorpos específicos contra o ‘inimigo’, antes mesmo de ter a doença, se tornando imune a ela. Por conseguinte, quando o ataque de verdade acontece, a defesa é reativada por meio da memória do sistema imunológico. É isso que vai fazer com que o ataque inimigo seja limitado, ou, como ocorre normalmente, totalmente eliminado, antes que a doença se instale. (USP, 2020).

Há diversos tipos de vacinas disponíveis na rede pública e privada, para crianças, adultos e idosos; cada uma irá agir na prevenção de uma doença específica. Exemplos são: tuberculose; poliomielite ou paralisia infantil; difteria, tétano, coqueluche e meningite; sarampo, rubéola e caxumba; hepatite B; febre amarela; gripe (influenza); e pneumonia; entre outros (OMS, 2020). Por outro lado, a criação de vacinas para doenças causadas por vírus com alta taxa de mutação, como o HIV (causador da AIDS) e o novo CoronaVirus (SARS-COV-2) ainda é um grande desafio. As pesquisas avançam e os cientistas estão buscando vacinas contra doenças virais sem nenhuma opção de prevenção ou cura, como por exemplo, a zika e o ebola e atualmente ao SARS-COV-2 (USP, 2020). Além disso, avanços em áreas como a genômica estão permitindo o desenvolvimento de vacinas para doenças e condições não-infecciosas, incluindo algumas formas de câncer. Para o tratamento de pacientes infectados com o novo CoronaVirus, um dos fármacos mais promissores, até agora, é o antiviral remdesivir, desenvolvido originalmente para combater o vírus ebola. O medicamento, no entanto, tem a desvantagem de só poder ser administrado na forma injetável. Por isso, duas outras moléculas têm se destacado como alternativas superiores a ele. (USP, 2020).
A EIDD-2801 ataca a mesma enzima viral que o remdesivir, mas pode ser administrada por via oral, em comprimidos. Além disso, os testes realizados até agora mostram que ela pode ser mais eficaz contra as formas mutantes do vírus, evitando a criação de resistência ao medicamento. Outra molécula semelhante e mais simples, a EIDD-1931, atrapalha o processo de transcrição do material genético do vírus, levando à interrupção da replicação. São quase 400 anos de Historia. Os medicamentos cloroquina e hidroxicloroquina foram aprovados para o tratamento da malária, lúpus e artrite reumatoide. Estes fármacos nunca foram aprovados para o tratamento da Pandemia causada pelo SARS-COV-2. (Linha do tempo- USP, 2020).

O universo molecular da farmacologia em investigação para o tratamento da pandemia do novo CoronaVirus (SARS-COV-2) é representado na figura a seguir (USP, 2020). Compreendem agentes antivirais, antimaláricos, anticoagulantes, corticoides, imunossupressores, antibióticos, anti-helmínticos, antitumorais e vermífugos. Esses medicamentos estão atualmente em estudos (i) pré-clínicos, em laboratórios de pesquisa; ou (ii) clínicos de fases II e III, para reposicionamento para o tratamento da Covid-19.

Na figura a seguir mostra o efeito farmacológico em estudo da Ivermectina que apresenta como referência o artigo: Yang SNY, Atkinson SC, Wang C, Lee A, Bogoyevitch MA, Borg NA, Jans DA. The broad spectrum antiviral ivermectin targets the host nuclear transport importin α/β1 heterodimer. Antiviral Res. 2020;2:104760. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2020.104760:

Segundo pesquisadores da Universidade de São Paulo (USP) e do Conselho Federal de Medicina (CFM), o remdesivir é um pró-fármaco, ou seja, uma forma inativa do medicamento. Após administração, o remdesivir é metabolizado gerando a sua forma ativa, GS-441524, um análogo do ATP, que compete com esse pela incorporação ao RNA inibindo a ação da RNA polimerase dependente de RNA viral. Como resultado, ocorre o bloqueio da transcrição de RNA e diminuição da produção de RNA viral conforme esquema proposto pelos cientistas da Universidade de São Paulo (2020).
Segundo a OMS (Organização Mundial de Saúde) que até a presente data de escrita deste artigo científico (20 de junho de 2020), não há vacina nem medicamento específico aprovado para o combate da pandemia da COVID-19 e que, por isso, o levantamento acende um sinal de alerta e, portanto, vale ressaltar que ainda estamos distantes de alcançar um tratamento com 100% de eficácia e é pouco provável que isso ocorra no curto prazo. E a pouca eficácia dos medicamentos em investigação clínica sugere que o tratamento da COVID-19 deva ser feito com uma combinação de medicamentos, de acordo com a avaliação do quadro e das condições de cada paciente.

A cloroquina (CQ) e a hidroxicloroquina (HCQ) pertencem a classe das 4-aminoquinolinas. Possuem uma estrutura central aromática planar comum ligada às corresponderes cadeias laterais básicas. São administradas como fosfato e sulfato, respetivamente, em suas formas racêmicas (misturas equimolares dos enantiômeros R e S). A eficácia, segurança e interações medicamentosas da CQ e HCQ estão associadas às suas estruturas químicas e ao metabolismo estereosseletivo mediado pelas enzimas do citocromo P450, principalmente, CYP2C8, CYP3A4, CYP2D6 e CYP1A1. (Conforme esquemas a seguir- USP, 2020):

Segundo (OMS, 2020), a sintomatologia inicial mais comum da Covid-19 é febre, tosse, fadiga, anorexia, diarreia e dores musculares. A doença grave inicia geralmente uma semana após o início dos sintomas. A falta de ar é o sintoma mais comum da doença grave e é acompanhada frequentemente de hipoxemia. Uma característica marcante do Covid-19 é a rápida progressão da insuficiência respiratória logo após o início da dispnéia e hipoxemia. A maioria dos pacientes infectados com o novo CoronaVirus no estado grave apresenta linfopenia, e alguns possuem distúrbios do sistema nervoso central ou periférico. Covid-19 grave também pode levar a lesões cardíacas, renais e hepáticas, além de arritmias, rabdomiólise, coagulopatia e choque.

Figura: Linha do tempo para os sintomas graves da COVID-19 (USP, 2020).

CONSIDERAÇÕES FINAIS:

Em meio a aflição geral por tratamentos para a Covid-19 em decorrência da disseminação do novo CoronaVirus com o número de infectados e de óbitos no Brasil (segundo dados obtidos pela Rede Globo no Jornal Nacional em 24 de junho de 2020) e Situação Epidemiológica Atualizada da COVID-19 (Fonte: FVS-AM) do Estado do Amazonas (conforme dados pesquisados da Fundação de Vigilância em Saúde (FVS, 2020) abaixo; portanto, vale refletir de forma crítica que o reposicionamento de medicamentos, surge como uma estratégia de química medicinal promissora para identificar novos usos para fármacos existentes, ou para candidatos em pesquisas clínicas avançadas. Uma das grandes vantagens é o tempo bastante reduzido de desenvolvimento, já que os testes de avaliação de segurança (pré-clínicos, em animais; e clínicos; em humanos) já foram realizados para os medicamentos aprovados, bem como os processos de formulação e produção em escala industrial (OMS, 2020).

CONSIDERAÇÕES FINAIS:

Em suma, neste artigo, vale também ressaltar que conforme evidenciada na Literatura Médica recente a transmissão aérea, principalmente via aerossóis nascentes da atomização humana, é altamente virulenta e representa a via dominante para a transmissão desta doença. Porém, a relevância da transmissão aérea não foi considerada no estabelecimento de medidas de mitigação pelas autoridades governamentais (OMS, 2020). Especificamente, enquanto a OMS e os Centros dos EUA para Controle e Prevenção de Doenças (CDC) enfatizaram a prevenção da transmissão de contatos, a OMS e o CDC ignoraram amplamente a importância da rota de transmissão aérea. As atuais medidas de mitigação, como distanciamento social, quarentena e isolamento implementados nos Estados Unidos, são insuficientes por si só para proteger o público. Nossa análise revela que a diferença com e sem cobertura de face obrigatória representa o determinante na definição das tendências da pandemia em todo o mundo. Em decorrência dos argumentos elencados, vale ressaltar também que o uso de máscaras faciais em público corresponde aos meios mais eficazes para impedir a transmissão inter-humana, e essa prática barata, em conjunto com extensos testes, quarentena e rastreamento de contatos, representa a oportunidade de luta mais provável para interromper a pandemia do COVID-19 , antes do desenvolvimento de uma vacina. Também é importante enfatizar que a ciência sólida deve ser efetivamente comunicada aos formuladores de políticas e deve constituir a base principal na tomada de decisões em meio a essa pandemia. A implementação de políticas sem uma base científica pode levar a consequências catastróficas, principalmente à luz das tentativas de reabrir a economia em muitos países.

Indubitavelmente, a integração entre ciência e política é crucial para a formulação de respostas efetivas de emergência por parte dos formuladores de políticas Públicas eficazes e a preparação do público para as atuais e futuras pandemias de saúde pública.
Em decorrência dos argumentos evidenciados, até o momento, não há intervenções farmacológicas com efetividade e segurança comprovada que justifique seu uso de rotina no tratamento da COVID-19, devendo os pacientes serem tratados preferencialmente no contexto de pesquisa clínica. As recomendações serão revisadas continuamente de forma a capturar a geração de novas evidências. O FDA aprovou o uso emergencial do primeiro teste de antígeno para detectar se uma pessoa foi infectada pelo coronavírus. O teste, desenvolvido pela Quidel Corporation, oferece como vantagens uma ferramenta barata e rápida para triagem em massa; expandindo o arsenal de testes conhecidos: (i) diagnóstico molecular – PCR, que detecta o material genético do vírus; e (ii) sorológicos, que identificam anticorpos para o vírus. O teste de antígeno detecta rapidamente fragmentos de proteínas encontradas no vírus, testando amostras coletadas da cavidade nasal usando cotonetes.

Apesar do notável avanço, é fundamental uma reflexão Crítica sobre qualquer categoria de teste de diagnóstico. O teste de antígeno é muito rápido e pode fornecer resultados em poucos minutos, em comparação com os testes de PCR , que podem levar bem mais tempo. No entanto, os testes de antígeno podem não detectar todas as infecções ativas, sendo menos sensíveis do que os testes de PCR. Isso significa que os resultados positivos dos testes de antígeno são muito precisos, mas há uma chance maior de falsos negativos; portanto, os resultados negativos não descartam completamente a infecção e precisam ser confirmados por PCR. (USP, 2020).

No que concerne às vacinas, Pfizer e BioNTech divulgaram avanços expressivos, especialmente, na rápida transição dos estudos pré-clínicos para os testes em humanos, atendendo à dramática demanda gerada pela pandemia do coronavírus.

São muitas informações novas, sendo recomendável conhecer um pouco melhor esse processo. O programa inclui quatro candidatos a vacina, cada um representando uma combinação diferente de mRNA e antígeno alvo. O planejamento do estudo permitiu avaliar simultaneamente os candidatos com o objetivo comum de identificar o candidato mais seguro e eficaz, com compartilhamento de dados em tempo real com as autoridades reguladoras.

Os resultados têm impressionado os cientistas da Pfizer e BioNTech que já estão inclusive estudando processos de produção da vacina em larga escala para fornecimento global. Em três instalações da Pfizer nos EUA (Massachusetts, Michigan e Missouri), além de outras da BioNTech na Europa.

É igualmente relevante conhecer um pouco melhor algumas definições:

• O que é uma vacina? As vacinas são produzidas para prevenir doenças. Uma vacina estimula o sistema imunológico a responder e produzir anticorpos, como se o indivíduo fosse exposto ao vírus. Após a vacinação, ocorre o desenvolvimento de imunidade a essa doença, sem precisar ter primeiro a doença.

• Qual é a diferença entre uma vacina e um medicamento? As vacinas são utilizadas para prevenir doenças, ao passo que os medicamentos (ou fármacos) são usados no tratamento ou cura de doenças ou disfunções.

• As vacinas são seguras? Sim, são seguras. As vacinas passam por testes clínicos rigorosos para garantir que sejam seguras e eficazes. Depois que uma vacina é licenciada, as autoridades reguladoras monitoram rotineiramente seu uso e investigam quaisquer possíveis preocupações de segurança.

• Quanto tempo dura a vacinação? A imunidade transmitida por uma vacina varia. Para algumas vacinas, como as vacinas contra a poliomielite, a imunidade pode durar a vida toda. Por outro lado, outras requerem vacinação anual, como as da gripe.

• Como funcionaria a vacina da Pfizer e BioNTech contra a COVID-19? Estas empresas estão trabalhando com uma tecnologia chamada mRNA. O programa inclui quatro vacinas experimentais em diferentes formatos de mRNA. Esses quatro candidatos foram selecionados com base em estudos pré-clínicos, que indicaram que os candidatos à vacina são potencialmente eficazes e seguros na proteção contra o COVID-19. O mRNA, ou RNA mensageiro, é uma molécula composta de nucleotídeos ligados em uma única ordem para transmitir informações genéticas para as células produzirem as proteínas ou antígenos codificados pelo mRNA. Uma vez que o mRNA de uma vacina está dentro das células do corpo, as células usam sua maquinaria genética para traduzir as informações genéticas e produzir os antígenos codificados pela vacina de mRNA. Os antígenos são então exibidos na superfície da célula, onde são reconhecidos pelo sistema imunológico que gera uma resposta, incluindo a produção de anticorpos contra o antígeno. Os candidatos a vacinas de mRNA da Pfizer e BioNTech demonstraram um perfil de segurança favorável em estudos pré-clínicos. Ao contrário das vacinas tradicionais, elas não usam um vírus inativado, mas uma porção da sequência viral que codifica um ou mais antígenos virais. (USP, 2020).

Resultados de testes anunciados nesta terça-feira mostraram que a dexametasona, que é usada para diminuir inflamações de outras doenças, reduziu as taxas de mortalidade em cerca de um terço entre pacientes de Covid-19 hospitalizados em estado grave

RECOVERY é uma das principais triagens clínicas internacionais e que tem avaliado os seguintes tratamentos: (i) lopinavir/ritonavir; (ii) dexametasona; (iii) hidroxicloroquina; (iv) azitromicina; (v) tocilizumabe; e (vi) plasma convalescente. No dia 5/6 foram anunciados os resultados negativos do uso da hidroxicloroquina no tratamento da Covid-19. Mas, finalmente, bons resultados foram alcançados com outro medicamento, o anti-inflamatório esteroide dexametasona segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS, 2020).

Os resultados preliminares de testes clínicos com mais de 6 mil pacientes, divulgados em 16 de junho do corrente ano pela Universidade de Oxford, mostram que o tratamento com dexametasona reduz em um terço a mortalidade dos pacientes mais graves de Covid-19 que receberam ventilação, e em um quinto dos pacientes que receberam tratamento padrão com oxigênio. Apesar dos bons resultados, a mortalidade ainda é alta. (USP, 2020).

Mas nem pensar em desespero da população para comprar este fármaco, porque ele deve ser usado somente em pacientes hospitalizados com a forma grave da doença e com necessidade de ventilação mecânica. Em quaisquer outras formas da doença (leve ou moderada), bem como para prevenção ou profilaxia, o medicamento simplesmente não funciona. Somam-se ainda os graves problemas das interações medicamentosas. A dexametasona pode interagir com anticoagulantes, antiepiléticos, antifúngicos barbitúricos, imunossupressores, entre outros. Em altas doses podem surgir reações adversas, como hipertensão arterial, astenia e miopatia, úlcera péptica, petéquias, eritemas, acne, cefaléia, hirsutismo, náuseas e mal-estar, entre outros. Durante o seu uso é contraindicada a administração de vacinas de vírus vivos.

Embora ainda não esteja claro como o esteroide atua para reduzir os danos ao tecido pulmonar, ele consegue reduzir a alta resposta inflamatória ao vírus em alguns pacientes graves, conhecida como – tempestade de citocinas. As citocinas são proteínas que regulam a resposta imunológica, e a tempestade de citocinas é exatamente uma resposta imunológica excessiva, que progride rapidamente causando muitos danos ao organismo, com alta mortalidade. O aumento na quantidade de citocinas atrai muitas células inflamatórias para dentro do tecido pulmonar, causando danos aos pulmões. Ela tem sido apontada como uma das principais causas da síndrome respiratória e da falência múltipla de órgãos que ocorre em muitos casos de COVID-19. (USP, 2020).

Há dezenas de pesquisas científicas em andamento no Brasil e no mundo em busca de um fármaco seguro e eficaz para o tratamento da Covid-19.

No espaço molecular representado pelos fármacos em investigação, o remdesivir, descrito pela primeira vez em 2016 como um candidato para o Ebola, tem demonstrado potencial contra uma variedade de vírus de RNA. Sua atividade contra a família de vírus coronavírus (CoV), como SARS-CoV e MERS-CoV, foi descrita em 2017, e mais recentemente para o tratamento de infecções por SARS-CoV-2.

PRINCIPAIS FÁRMACOS E COMPANHIAS FARMACÊUTICAS

Alguns pesquisadores das áreas médica e farmacêutica estão em investigação sobre o uso dos medicamentos que contêm os princípios ativos cloroquina e hidroxicloroquina (um análogo simples da cloroquina) são úteis para a profilaxia, tratamento ou cura da infecção causada pelo novo coronavírus (COVID-19). Apesar dos resultados promissores descritos por alguns estudos na literatura, não há evidências ou dados conclusivos que comprovem a eficácia do uso desses medicamentos para o tratamento do novo coronavírus. Não existem recomendações de agências reguladoras no mundo para o uso destes medicamentos para a COVID-19. Este é também o caso no Brasil, não há recomendação da Anvisa para a sua utilização em pacientes infectados ou mesmo como forma de prevenção à contaminação pelo novo coronavírus. Deve ficar claro que para a inclusão de novas indicações terapêuticas em medicamentos é necessário conduzir estudos clínicos em uma amostra representativa de seres humanos, demonstrando a segurança e a eficácia para o uso pretendido. Novos e melhores testes estão em andamento e é preciso aguardar os resultados. Por essa razão, nada justifica a correria desenfreada pela compra destes medicamentos. Além da simples perda de tempo e dinheiro, tais ações prejudicam as pessoas que realmente precisam dos medicamentos para os tratamentos ativos indicados. (USP, 2020).

“O SARS-CoV-2, um vírus envolto em RNA de fita simples, tem como alvo células através da proteína do pico estrutural (S) viral que se liga ao receptor da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2). Após a ligação do receptor, a partícula do vírus usa receptores de células hospedeiras e endossomos para entrar nas células. Uma serina protease transmembranar do tipo 2 do hospedeiro, TMPRSS2, facilita a entrada de células através da proteína S. Uma vez dentro da célula, são sintetizadas poliproteínas virais que codificam para o complexo replicase-transcriptase. O vírus então sintetiza o RNA via sua RNA polimerase dependente de RNA. As proteínas estruturais são sintetizadas levando à conclusão da montagem e liberação de partículas virais. Essas etapas do ciclo de vida viral fornecem possíveis alvos para terapia medicamentosa. Alvos de drogas promissores incluem proteínas não estruturais (por exemplo, protease do tipo 3-quimotripsina, protease do tipo papaína, RNA polimerase dependente de RNA), que compartilham homologia com outros novos coronavírus (nCoVs). Alvos de drogas adicionais incluem a entrada viral e vias de regulação imune.” (James M. Sanders, PhD, PharmD ; Marguerite L. Monogue, PharmD ; Tomasz Z. Jodlowski, PharmD)​

A nova pneumonia devido ao COVID-19 é uma doença infecciosa respiratória aguda contagiosa, cujo sintomas são febre, tosse seca, fadiga, dispnéia, dificuldade respiratória, além do achado de vidro fosco nos pulmões.

O ácido nucleico do novo coronavírus é um RNA de cadeia positiva, cuja as proteínas estruturais são spike Protein (S), proteína de envelope (E), proteína de membrana (M) e fosfoproteína nucleocapsídica, e as proteínas não estruturais são orf1ab, ORF3a, ORF6, ORF7a, ORF10 e ORF8.

Em pacientes com pneumonia por coronavírus existe uma anormalidade dos índices bioquímicos, com dimunuição da hemoglobina e aumento dos valores de ferritina sérica, taxa de sedimentação de eritrócitos, proteína C reativa, albumina e desidrogenase lactica, dessa forma demostrando uma elevação do heme.

A hemoglobina consiste em quatro subunidades, 2-α e 2-β, e cada subunidade possui um heme ligado a ferro. O heme é composto por uma porfirina e um íon de ferro.

Sabe-se que a ORF8 e a glicoproteína de superfície do vírus tem uma função de combinar com a porfirina para formar um complexo, enquanto a orf1ab, a ORF10, a ORF3a atacam coordenadamente o heme na cadeia 1-beta da hemoglobina para dissociar o ferro e formar a porfirina.

O vírus ataca a hemoglobina tanto na oxidação como na desoxigenação, dessa forma haverá ação do orf1ab que ficará no meio das cadeias alfa e beta, ORF10 se posiciona abaixo da cadeia beta e ORF3a se posiciona no meio das cadeias 1-alfa e 2-alfa. Esse macanismo acontece para que o orf1ab cause alterações nas cadeias alfa e beta, ORF3A force a cadeia 2-alfa a atacar a cadeia beta para desse modo apresentar seu heme e o ORF10 se ligue a cadeia 1-beta, ocasionando a impactação dos átomos de ferro. Tudo isso resultará na dissociação do heme em porfirina e ferro e o orf1ab finalmente poderá se ligar a porfirina.

Esse acontecimento na hemoglobina oxidada levará a diminuição de hemoglobina para o transpote de oxigênio, e no caso da hemoglobina desoxidada ocorrerá declínio de hemoglobina para transportar dióxido de carbono e açúcar no sangue. Devido a isso, nas células pulmonares ocorrerá uma inflamação rigorosa que levará a incapacidade de trocar dióxido de carbono e oxigênio normalmente, resultando em sintomas e em imagens pulmonares semelhantes a vidro fosco. Pacientes com problemas respiratórios têm sintomas bastante agravados.”

Sabendo que a cloroquina pode competir com a porfirina, se ligando à proteína viral ou porfirina, esse remédio poderia impedir que orf1ab, ORF3a e ORF10 atacassem o heme para formar a porfirina e inibissem a ligação da ORF8 e glicoproteínas de superfície às porfirinas até determinado ponto, para de maneira significativa ocasionar alivio dos sintomas respiratórios.”

Essas informações apresenta grande relevância devido ao cenário atual podendo ajudar na resolução de medicamentos, tratamento e prevenção da agravamentos como penumonia.

Cloroquina/Hidroxicloroquina

“A cloroquina e a hidroxicloroquina têm uma longa história na prevenção e tratamento da malária e no tratamento de doenças inflamatórias crônicas, incluindo lúpus eritematoso sistêmico (LES) e artrite reumatóide(AR). Cloroquina e a hidroxicloroquina parecem bloquear a entrada viral nas células, inibindo a glicosilação dos receptores do hospedeiro, o processamento proteolítico e a acidificação endossômica. Esses agentes também têm efeitos imunomoduladores através da atenuação da produção de citocinas e inibição da atividade autofagia e lisossômica nas células hospedeiras. Cloroquina inibe a SARS-CoV-2 in vitro com uma concentração efetiva até a metade (EC 50) na faixa micromolar baixa. A hidroxicloroquina possui atividade in vitro com um EC 50 menor para SARS-CoV-2 em comparação com a cloroquina após 24 horas de crescimento (hidroxicloroquina: EC 50  = 6,14 μM e cloroquina: EC 50  = 23,90 μM).” (James M. Sanders, PhD, PharmD ;Marguerite L. Monogue, PharmD ; Tomasz Z. Jodlowski, PharmD)

“A dosagem de cloroquina para tratar COVID-19 consistiu em 500 mg por via oral uma ou duas vezes ao dia. No entanto, existe uma escassez de dados sobre a dose ideal para garantir a segurança e a eficácia da cloroquina. As recomendações de dosagem de hidroxicloroquina para o LES geralmente são 400 mg por via oral diariamente. No entanto, um estudo de modelagem farmacocinética fisiologicamente recomendado recomendou que o regime de dosagem ideal para a hidroxicloroquina no tratamento com COVID-19 seja uma dose inicial de 400 mg duas vezes ao dia por 1 dia, seguida de 200 mg duas vezes ao dia. Em contraste, são feitas recomendações alternativas para a dose diária total de 600 mg, com base na segurança e na experiência clínica da doença de Whipple. Mais estudos são necessários para delinear a dose ideal de COVID-19.” (James M. Sanders, PhD, PharmD ; Marguerite L. Monogue, PharmD ; Tomasz Z. Jodlowski, PharmD)

Um estudo feito pelo Instituto Hospital Universitário de Infecção do Mediterrêneo, em Marselha, associou a hidroxicloroquina à azitromicina, e obtiveram bons resultados. “Ao comparar o efeito do tratamento com hidroxicloroquina como uma única droga e o efeito da hidroxicloroquina e azitromicina em combinação, a proporção de pacientes que tiveram resultados negativos de PCR em amostras nasofaríngeas foi significativamente diferente entre os dois grupos nos dias 3-4-5 e 6 pós -inclusão. No dia6 após a inclusão, 100% dos pacientes tratados com combinação de hidroxicloroquina e azitromicina foram curados virologicamente, comparados com 57,1% em pacientes tratados apenas com hidroxicloroquina e 12,5% no grupo controle (p <0,001). O efeito do medicamento foi significativamente maior em pacientes com sintomas de ITRI e ITRI, em comparação com pacientes assintomáticos com p <0,05 (dados não mostrados).” (Philippe Gautret, Jean-Christophe Lagier, Philippe Parola, Van Thuan Hoang )

“A cloroquina e a hidroxicloroquina são relativamente bem toleradas, como demonstrado por uma vasta experiência em pacientes com LES e malária. No entanto, ambos os agentes podem causar efeitos adversos raros e graves (<10%), incluindo prolongamento do intervalo QTc, hipoglicemia, efeitos neuropsiquiátricos e retinopatia. A eletrocardiografia de linha de base para avaliar QTc prolongado é aconselhável antes e após o início desses medicamentos devido ao potencial de arritmias, especialmente em pacientes gravemente enfermos e em uso concomitante de prolongamentos do intervalo QT, como azitromicina e fluoroquinolonas. Não foram relatados efeitos adversos significativos para a cloroquina nas doses e durações propostas para COVID-19. O uso de cloroquina e hidroxicloroquina na gravidez é geralmente considerado seguro. Uma revisão de 12 estudos, incluindo 588 pacientes que receberam cloroquina ou hidroxicloroquina durante a gravidez, não encontrou toxicidade ocular infantil evidente.” (James M. Sanders, PhD, PharmD ; Marguerite L. Monogue, PharmD ; Tomasz Z. Jodlowski, PharmD)

Lopinavir/ Ritonavir

“O Lopinavir / ritonavir, um agente de combinação oral aprovado pela FDA para o tratamento do HIV, demonstrou atividade in vitro contra outros novos coronavírus através da inibição da protease do tipo 3-quimotripsina. Não existem dados publicados sobre SARS-CoV-2 in vitro para lopinavir / ritonavir. Uma revisão sistemática de lopinavir / ritonavir para o tratamento de SARS e MERS encontrou limitados estudos disponíveis, com a maioria destes investigando SARS. Os estudos clínicos em SARS foram associados a taxas reduzidas de mortalidade e intubação, mas sua natureza observacional retrospectiva impede conclusões definitivas. O momento da administração durante a fase inicial de pico de replicação viral (7-10 dias iniciais) parece ser importante porque o início tardio da terapia com lopinavir / ritonavir não teve efeito sobre os resultados clínicos.” (James M. Sanders, PhD, PharmD ; Marguerite L. Monogue, PharmD ; Tomasz Z. Jodlowski, PharmD)

Um estudo feito por Jaegyun Lim, Seunghyun Jeon, Hyun-Young Shin, Moon Jung Kim, Yu Min Seong com o Lopinavir e Ritonavir teve resultados positivos. “Quando lopinavir / ritonavir foi usado, encontramos cargas virais reduzidas e melhora dos sintomas clínicos durante o tratamento.

REFERÊNCIAS:

https://www.pnas.org/content/early/2020/06/10/2009637117?fbclid=IwAR3tVom885lKGEOg_p-B2kTE4EwI93R8Rz_Y7GXthq1cMWdDnwNnekWZNsg Acessado em: 24 de junho de 2020.
https://news.un.org/pt/story/2020/05/1714212. Acessado em: 24 de junho de 2020. Yang SNY, Atkinson SC, Wang C, Lee A, Bogoyevitch MA, Borg NA, Jans DA. The broad spectrum antiviral ivermectin targets the host nuclear transport importin α/β1 heterodimer. Antiviral Res. 2020;2:104760. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2020.104760. Acessado em: 25 de junho de 2020.

Deixe uma resposta