Revisão Sistemática do panorama atual dos Fármacos e das vacinas candidatas utilizadas no tratamento dos pacientes infectados com o novo Coronavírus – (SARS-COV-2)

Ciência e Tecnologia

Revisão Sistemática do panorama atual dos Fármacos e das vacinas candidatas utilizadas no tratamento dos pacientes infectados com o novo Coronavírus – (SARS-COV-2)

ANANIAS ALVES CRUZ – 1

ANTÔNIO JOSÉ BITTENCOURT ROSA – 2

BRENA DE OLIVEIRA ANCHIETA – 3

ELIELZA GUERREIRO MENEZES – 4

CLEINALDO DE ALMEIDA COSTA – 5

EVANDRO DA SILVA BRONZI – 6

JOHNSON PONTES DE MOURA – 7

RANNI PEREIRA SANTOS DANTAS – 8

RODINEI LUIZ DA SILVA BUCCO JÚNIOR – 9

CAIO EDDIE DE MELO ALVES – 10

CARLOS EDUARDO MENDES PINTO – 11

CARLOS VICTOR BESSA CORREA – 12

HENRIQUE MOREIRA SCHMIDT – 13

ROMULO NOVELLINO -14 –

WAGNER ELISIARIO MONTEIRO – 15

1 – PROFESSOR ADJUNTO DOS CURSOS DE ENFERMAGEM, ODONTOLOGIA E MEDICINA DA UNIVERSIDADE DO ESTADO DO AMAZONAS-UEA E DOUTOR EM CIÊNCIAS EM FITOPATOLOGIA- USP;

2 – MESTRE EM IMPLANTODONTIA – SÃO LEOPOLDO MANDIC- CAMPINAS/SP;

3 – DISCENTE DO CURSO DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE ESTADUAL DO AMAZONAS;

4 – Doutora em Enfermagem pela Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC-UEA). Mestre em Enfermagem pela Universidade Federal do Amazonas (UFAM). Especialista em Unidade de Terapia Intensiva, Enfermagem do Trabalho e (Master Business Administration) MBA em Gestão e Docência do Ensino Superior. No campo Assistencial atuou na atenção primária e terciária por três anos. Trabalhou dois anos como supervisora pelo Ministério da Saúde, no Campo Educacional, foi docente por cinco anos na Laureate International Universities e supervisora de Estágio Curricular supervisionado e Aulas Práticas. Suas produções e interesses em Pesquisa estão voltados para os seguintes temas: Processo de Enfermagem (Diagnóstico NANDA-I), Tecnologia do cuidado, Sistemas de informação, informática em saúde enfermagem, Sistemas de informação em saúde, Aplicativos móveis na área da saúde, Construção e Validação de Tecnologias, Tecnologias emergentes, Persuasivas e Preditivas em saúde e educação, Infectologia e Clínica Médica, com amplo conhecimento nas normas e rotinas da Saúde do Trabalhador. Membro do Grupo Pesquisa Clínica, Tecnologias e Informática em Saúde e Enfermagem-GIATE. Vice coordenadora do Comitê de Ética em Pesquisa (CEP-UEA). Membro da Comissão Permanente de Sistematização da Prática de Enfermagem (COMSISTE) ABEn Amazonas. Membro da NANDA International. Membro do Núcleo Docente Estruturante da Universidade do Estado do Amazonas (ESA-UEA). Membro da Câmara Técnica de Ensino e Pesquisa (COREN-AM). Atua no Curso de Graduação em Enfermagem e Coordenadora na Pós Graduação em Projeto Desenvolvimento & Inovação-PD&I na Universidade do Estado do Amazonas (UEA). Docente Permanente do Mestrado Profissional em Enfermagem em Saúde Pública (PROENSP-UEA); Pesquisadora e Líder do Laboratório de Tecnologias em Saúde e Educação- LABTECS-ESA/UEA;

5 – REITOR DA UNIVERSIDADE DO ESTADO DO AMAZONAS-UEA E DOUTOR EM MEDICINA PELA FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO- FMUSP;

6 – Especialista em ortodontia e ortopedia facial – UNESP – SP / CFO;
Mestre em Odontologia – área de Ortodontia – UNESP / Araraquara /SP-
Doutor em ciências odontológicas – área de Ortodontia – UNESP / Araraquara / SP;

7 – ENGENHEIRO QUÍMICO E MESTRE EM ENGENHARIA QUÍMICA PELA UFRN; DISCENTE DO CURSO DE ODONTOLOGIA DA UNIVERSIDADE ESTADUAL DO AMAZONAS- UEA;

8 – Médica oftalmologista CRM PR 39762. Especialização em oftalmologia pela Clínica Oftalmológica de Pernambuco com conclusão em 2005, Fellow em Catarata e glaucoma pela Fundação Leiria de Andrade em 2006, observership em glaucoma pelo Jules Stein Eye Institute em UCLA/Califórnia/USA em 2006, Membra do Conselho Brasileiro de Oftalmologia e da Academia Americana de Oftalmologia;

9 – Possui Graduação em Odontologia pela Universidade Federal de Santa Maria; Mestre e Doutor em Implantodontia pela São Leopoldo Mandic Campinas/SP. Discente do Curso de Medicina da Faculdade de São Leopoldo Mandic na cidade de Araras (RS);

10 – Médico Generalista formado pela Universidade Federal do Amazonas. Ex-membro do Programa Jovens Talentos para Ciência do CNPq. Egresso do Projeto de extensão Alfa-Primeiros Socorros e Prevenção de Acidentes, da UFAM. Experiências extra-curriculares voltadas às áreas cirúrgicas adquirida em Liga de Ortopedia e Traumatologia do Amazonas. Experiências extra-curriculares voltadas às áreas clínicas adquiridas em Liga de Psiquiatria. Realizado monitorias: em Anatomia Humana e em Técnica Operatória Cirúrgica. Realizado em Abril de 2018 o Curso de Suporte Avançado de Vida em Cardiologia (ACLS-AHA), certificado internacionalmente como apto. Serviu por 01 ano na Policlínica Naval de Manaus, a serviço da Marinha do Brasil, como Oficial Médico. 10.149 AM – clinico geral (R1 de Otorrinolaringologia da FHAJ)

11 – PROFESSOR DO CURSO DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE ESTADUAL DO AMAZONAS (UEA), MÉDICO PELA FACULDADE DE MEDICINA DE PETRÓPOLIS (RJ) E MESTRANDO EM CIRURGIA PELA UFAM- UNIVERSIDADE FEDERAL DO AMAZONAS;

12 – COORDENADOR-GERAL DO CURSO SUPERIOR DE TECNOLOGIA EM ALIMENTOS DA UNIVERSIDADE DO ESTADO DO AMAZONAS-UEA

13- DISCENTE DO CURSO DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DO ESTADO DO AMAZONAS.

14, 15- DISCENTES DO CURSO DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE NILTON LINS.

EMAIL: jsolar07@gmail.com

CONSIDERAÇÕES INICIAIS

Na seara científica, verifica-se uma preocupação hodiernamente sobre as vacinas para COVID-19: são mais de 140 em desenvolvimento contra o SARS-COV-2. Algumas das técnicas utilizadas são bem estabelecidas, outras nem tanto. A abordagem de hoje trata das vacinas genéticas.

O acesso às vacinas não será igual a todos. De acordo com o The New York Times, as empresas Moderna e Pfizer planejam obter lucros com as vendas das vacinas. AstraZeneca e Johnson & Johnson, não.

Uma vacina ideal, segura e eficaz, deve ser garantida para todos a um custo baixo ou sem custo, do contrário, não faz sentido. Não é apenas uma questão de equidade, mas é a única maneira de acabar com esta pandemia do novo CoronaVirus (USP, 2020):

Fonte: https://bityli.com/YRL7c

Os estudos sobre as vacinas contra a Covid-19 têm pavimentado o caminho do desenvolvimento, mas também causado muita propaganda antes das comprovações indispensáveis de fase clínica 3, que estão recém começando. Em geral, existe muita confusão entre segurança e eficácia por conta dos resultados anunciados das fases clínicas 1 e 2. Ainda há muito trabalho pela frente na fase 3, bem como para garantir a produção de milhões de doses e o suprimento para toda a população, caso sejam seguras e eficazes. Essa é outra parte complexa do processo. Vejam o exemplo do acordo anunciado hoje, de US$ 1,95 bilhão, dos Estados Unidos com as farmacêuticas Pfizer e BioNTech para garantir a compra de toda a produção de 2020, cerca de 100 milhões de doses da vacina (ainda em fase 3). O acordo ainda prevê a entrega de até 600 milhões de doses ao longo do ano seguinte, o que equivale a metade de toda a produção prevista para 2021. Como consequência, o restante do mundo que se vire com o que sobrar. As dúvidas e suposições sobre as possíveis formas de transmissão do novo coronavírus (SARS-CoV-2), associado à doença respiratória Covid-19, têm gerado medidas preventivas relevantes para a mitigação da disseminação do SARS-COV-2, mas muitas das hipóteses ainda precisam de embasamento científico e são hipóteses incipientes.

A COVID-19 tem sido diagnosticada em milhões de pessoas mundialmente, com taxa elevada de mortalidade, e atingido especialmente contactantes diretos, incluindo diversos profissionais da área de saúde como técnicos de enfermagem, enfermeiros, cirurgiões-dentistas e médicos das várias especialidades médicas. Conforme grande parte dos estudos publicados até o momento evidência o alto potencial de transmissibilidade aérea do vírus, o que tem dificultado significativamente o controle da disseminação da doença.

Os objetos (elencamos aqui os alimentos sólidos, embalagens, garrafas e outros) e superfícies inanimadas são denominados fômites. Estes têm sido alvo de lavagens e desinfecção repetidamente e extensivamente pela população em geral, devido às hipóteses de que as partículas virais de SARS-CoV-2 podem permanecer viáveis por horas sobre essas estruturas.

A maioria dos pesquisadores pontua que até o presente momento, que a viabilidade desse novo CoronaVirus (SARS-COV-2) é baseada em estudos em laboratórios, sem representatividade ou mimetização de cenários da vida real. Algumas pesquisas propuseram críticas as conclusões baseadas nos estudos simplificados como base científica para que as instituições governamentais sugiram medidas preventivas.

Goldman (2020), professor de Microbiologia, Bioquímica e Genética Molecular na New Jersey Medical School – Rutgers University, Newark, NJ, EUA, é um dos críticos. Ele ressalta de que uma das pesquisas (Rabenau et al., 2005) que verificou a longa viabilidade (por seis dias) do Novo CoronaVirus em superfícies utilizou alta carga viral no inóculo (107 partículas infecciosas). Outra pesquisa (Duan et al., 2003), que também verificou a manutenção de partículas virais viáveis em superfícies por períodos de até quatro dias, realizou os experimentos com 106 partículas infecciosas.

Segundo pesquisa recente, realizada por van Doremalen et al. (2020), descreveu viabilidade de SARS-CoV e SARS-CoV-2 em superfícies por até dois dias e em aerossol por até três, mas com inóculos com alta carga viral como 105 em superfícies, e 104 a 107/mL em aerossol. Goldamn pontua que são necessários estudos que quantifiquem SARS-CoV-2 em aerossóis produzidos por pacientes infectados. Pesquisas realizadas com influenza mostram que a concentração de RNA viral varia em média de 10 a 100 partículas virais em uma gota, com poucos vírions infectantes.

Sizun et al. (2000) observou que os coronavírus 229E sobrevivem somente por três horas e os coronavírus OC43 mantêm viabilidade por apenas uma hora após secagem em diversas superfícies, como alumínio, luvas cirúrgicas de látex e esponjas estéreis. Dowell et al. (2004) não detectou SARS-CoV viáveis em superfícies em estudo com condições similares ao cenário real.
Existem atualmente 4 vacinas em fases clínicas 3, todas promissoras, mas ainda sem garantia de sucesso final. Mas é fundamental os governos garantirem suprimento para todos no mundo todo. Garantir acesso justo e rápido não é apenas uma questão de equidade, mas é a única maneira de acabar com esta pandemia.

As vacinas genéticas usam parte do código genético do coronavírus para a construção de uma proteína viral. A proteína pode estimular o sistema imunológico a produzir anticorpos e preparar outras defesas contra o coronavírus. Uma dessas abordagens genéticas é conhecida como vacina de DNA. Basicamente, um círculo de DNA manipulado é entregue nas células, que leem o gene viral fazendo uma cópia em uma molécula de RNA mensageiro (mRNA) para gerar as proteínas virais. O sistema imunológico as detecta e aciona as defesas. Não há vacinas de DNA aprovadas para uso em humanos, mas elas têm sido testadas para a zika e a gripe.

Por outro lado, as vacinas de RNA pulam o DNA e colocam o mRNA nas células que produzem proteínas que provocam uma resposta imune. Não existem vacinas de RNA aprovadas para uso em humanos, mas elas estão em ensaios clínicos para MERS e SARS-Cov-2, entre outras doenças. É o caso das empresas Pfizer e BioNTech, CureVac, Moderna e Sanofi. Por exemplo, as vacinas da Moderna e Pfizer/BioNTech usam uma versão sintética de material genético de parte do coronavírus, envolto em pequenas partículas de gordura que o ajudam a entrar nas células humanas. O material genético (mRNA) induz as células a produzirem um pequeno pedaço do vírus que o sistema imunológico reconhece como estranho. Se a pessoa for posteriormente exposta ao vírus, o sistema imunológico o atacará.

A química dos fármacos é a nova aposta na combinação de medicamentos (coquetel) para o tratamento dos pacientes infectados pelo novo CoronaVirus. As farmacêuticas AbbVie, Amgen e Takeda somaram esforços para investigar os efeitos dos medicamentos apremilast (Amgen), icatibanto (Takeda) e cenicriviroc (AbbVie) na resposta imunológica hiperativa em pacientes com a forma grave da Covid-19. O esforço faz parte da recém-formada – Aliança de Pesquisa e Desenvolvimento para a Covid – em parceria com o FDA. Em breve, um passeio molecular pelas estruturas 3D desses medicamentos que apresentam a mesma combinação de elementos: C, H, N, O e S (FDA, 2020).

REVISÃO DA LITERATURA:

Segundo o Estado da Arte da Literatura Médica e Farmacológica atual, os estudos se baseiam nos possíveis efeitos anti-inflamatórios na resposta imune hiperativa (apremilast); na redução de líquido nos pulmões (icatibanto); e no bloqueio da atividade de células do sistema imunológico (cenicriviroc). Os medicamentos serão testados também em combinação com o antiviral remdesivir (Gilead Sciences) e o corticosteroide dexametasona (genérico).

A semelhança estrutural entre a principal protease do SARS-CoV-2 (novo coronavírus) e a principal protease do SARS-CoV (em verde) é revelada pela sobreposição das duas estruturas. Ao lado, apenas a imagem da proteína do SARS-CoV-2, com um inibidor ligado covalentemente à cisteína no sítio ativo. (USP, 2020):

Estrutura 3D do antiviral remdesivir, um dos dois únicos medicamentos que até agora apresentaram benefícios em ensaios clínicos para o tratamento da Covid-19. O remdesivir é um pró-fármaco, ou seja, uma forma inativa do medicamento. Ele é metabolizado nas células gerando a sua forma ativa, GS-441524, um análogo de ATP, que compete com este pela incorporação ao RNA inibindo a ação da RNA polimerase.

O remdesivir recebeu autorização para uso emergencial do FDA em 1 de maio de 2020 para o tratamento de pacientes com Covid-19 (saturação de oxigênio SpO2 ≤ 94%) (OMS, 2020):

Por sua vez, A tentativa de reposicionamento do medicamento biológico tocilizumabe para tratar pacientes hospitalizados com pneumonia grave por COVID-19 não teve sucesso em testes de fase 3. Anteriormente, já havia sido divulgado que o medicamento não foi útil para pacientes com pneumonia em estágios iniciais (USP, 2020).

O tocilizumabe é um anticorpo monoclonal recombinante humanizado com capacidade de se ligar com alta afinidade ao receptor de IL-6. O seu principal uso é no tratamento da artrite reumatoide. O princípio de ação na infecção por SARS-CoV-2 seria não permitir a ligação da IL-6 produzida ao seu receptor, impedindo a deflagração da cascata de citocinas pró-inflamatórias associadas aos quadros graves de pacientes infectados pelo novo CoronaVirus (FDA, 2020):

Passeio (micro)molecular pela estrutura química da dexametasona, um corticosteróide com efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores, que mostrou benefícios importantes em pacientes com Covid-19 grave recebendo ventilação mecânica invasiva ou oxigênio. Foi aprovada pelo FDA em 1958 e está na lista de medicamentos essenciais da OMS desde 1977. Estruturas 3D (tridimensional) e  2D (bidimensional) a seguir (OMS, 2020):

O artigo publicado em julho de 2020 na revista Lancet sobre a vacina de Oxford (ChAdOx1 nCoV-19) apresenta os resultados dos testes de fases 1 e 2, que já haviam sido divulgados anteriormente. Eles indicam que a vacina é segura e induz o sistema imunológico a se defender. E exatamente isso permitiu a evolução das pesquisas clínicas de fase 3, que estão atualmente em andamento no Brasil (Revista LANCET, 2020):

No final do ano de 2019, na China, apareceram os primeiros casos de pacientes infectados pelo SARS-COV-2. O que parecia ser apenas um surto, foi rapidamente se transformando em uma epidemia e logo chegou à uma pandemia. Até o momento, nenhuma terapêutica precisa foi determinada para o tratamento da doença. Este artigo tem como objetivo revisar todas as terapêuticas que estão sendo estudadas para combater o novo Coronavírus.

O mapa molecular dos medicamentos em investigação para a Covid-19 foi desenvolvido a partir do levamento de 1.765 estudos clínicos de fases II e III em andamento no mundo.

A diversidade química e de classes terapêuticas compreende 153 medicamentos, incluindo, antivirais, anticâncer, imunossupressores, anti-hipertensivos, antiparasitários, anti-inflamatórios, antibióticos, antiulcerosos, anticoagulantes, antidepressivos, antipsicóticos, vasodilatadores, antidiabéticos, corticosteroides, redutores de colesterol, entre outros (USP, 2020).

Um dos mais promissores, até agora, é o antiviral remdesivir, desenvolvido originalmente para combater o vírus ebola. O medicamento, no entanto, tem a desvantagem de só poder ser administrado na forma injetável. Por isso, duas outras moléculas têm se destacado como alternativas superiores a ele.

A EIDD-2801 ataca a mesma enzima viral que o remdesivir, mas pode ser administrada por via oral, em comprimidos. Além disso, os testes realizados até agora mostram que ela pode ser mais eficaz contra as formas mutantes do vírus, evitando a criação de resistência ao medicamento. Outra molécula semelhante e mais simples, a EIDD-1931, atrapalha o processo de transcrição do material genético do vírus, levando à interrupção da replicação.

São quase 400 anos de Historia. Os medicamentos cloroquina e hidroxicloroquina foram aprovados para o tratamento da malária, lúpus e artrite reumatoide. Estes fármacos nunca foram aprovados para o tratamento da Pandemia causada pelo SARS-COV-2. (Linha do tempo- USP, 2020).Na data de hoje, 15 de junho de 2020, o FDA dos Estados Unidos da América revogou a autorização para uso emergencial do fosfato de cloroquina e sulfato de hidroxicloroquina para tratar pacientes hospitalizados com o novo CoronaVirus (SARS-COV-2). Com base em análises de novos dados científicos, o FDA determinou que é improvável que a cloroquina e a hidroxicloroquina sejam eficazes no tratamento da Covid-19. Além disso, em decorrência de eventos adversos cardíacos graves e contínuos e de outros efeitos colaterais sérios, os benefícios conhecidos e potenciais de cloroquina e hidroxicloroquina não superam mais os riscos conhecidos e potenciais para o seu uso. Essa medida é guiada à luz das ciências médica e farmacêutica à medida que se considera o equilíbrio de riscos versus benefícios dos tratamentos para a Covid-19. (USP, 2020)

A cloroquina e a hidroxicloroquina são aprovadas pela FDA para tratar ou prevenir a malária. A hidroxicloroquina também é aprovada para tratar condições autoimunes, como lúpus e artrite reumatóide. Estudos clínicos adicionais continuam em andamento para avaliar o benefício potencial desses medicamentos no tratamento ou prevenção da Covid-19, mas a autorização de uso emergencial não é mais apropriada.

O quebra-cabeça molecular está sendo desvendado, permitindo a análise dos mecanismos inibitórios subjacentes à atividade antiviral de fármacos como o remdesivir. O esquemas abaixo apresentam uma visão geral da estrutura de SARS-CoV-2 RdRp-RNA. O outro mostra a animação da replicação de RNA de SARS-CoV-2 RdRp (conforme figuras a seguir da Organização Mundial da Saúde (OMS), 2020):

Segundo a OMS (Organização Mundial de Saúde) que até a presente data de escrita deste artigo científico (13 de junho de 2020), não há vacina nem medicamento específico aprovado para o combate da pandemia da COVID-19 e que, por isso, o levantamento acende um sinal de alerta e, portanto, vale ressaltar que ainda estamos distantes de alcançar um tratamento com 100% de eficácia e é pouco provável que isso ocorra no curto prazo. E a pouca eficácia dos medicamentos em investigação clínica sugere que o tratamento da COVID-19 deva ser feito com uma combinação de medicamentos, de acordo com a avaliação do quadro e das condições de cada paciente.

A cloroquina (CQ) e a hidroxicloroquina (HCQ) pertencem a classe das 4-aminoquinolinas. Possuem uma estrutura central aromática planar comum ligada às corresponderes cadeias laterais básicas. São administradas como fosfato e sulfato, respetivamente, em suas formas racêmicas (misturas equimolares dos enantiômeros R e S). A eficácia, segurança e interações medicamentosas da CQ e HCQ estão associadas às suas estruturas químicas e ao metabolismo estereosseletivo mediado pelas enzimas do citocromo P450, principalmente, CYP2C8, CYP3A4, CYP2D6 e CYP1A1.

(Conforme esquemas a seguir- USP, 2020

Em meio a aflição geral por tratamentos para a Covid-19, vale refletir de forma crítica que o reposicionamento de medicamentos, surge como uma estratégia de química medicinal promissora para identificar novos usos para fármacos existentes, ou para candidatos em pesquisas clínicas avançadas. Uma das grandes vantagens é o tempo bastante reduzido de desenvolvimento, já que os testes de avaliação de segurança (pré-clínicos, em animais; e clínicos; em humanos) já foram realizados para os medicamentos aprovados, bem como os processos de formulação e produção em escala industrial (OMS, 2020). Neste artigo, vale também ressaltar que conforme evidenciada na Literatura Médica recente a transmissão aérea, principalmente via aerossóis nascentes da atomização humana, é altamente virulenta e representa a via dominante para a transmissão desta doença. Porém, a relevância da transmissão aérea não foi considerada no estabelecimento de medidas de mitigação pelas autoridades governamentais (OMS, 2020). Especificamente, enquanto a OMS e os Centros dos EUA para Controle e Prevenção de Doenças (CDC) enfatizaram a prevenção da transmissão de contatos, a OMS e o CDC ignoraram amplamente a importância da rota de transmissão aérea. As atuais medidas de mitigação, como distanciamento social, quarentena e isolamento implementados nos Estados Unidos, são insuficientes por si só para proteger o público. Nossa análise revela que a diferença com e sem cobertura de face obrigatória representa o determinante na definição das tendências da pandemia em todo o mundo. Em decorrência dos argumentos elencados, vale ressaltar também que o uso de máscaras faciais em público corresponde aos meios mais eficazes para impedir a transmissão inter-humana, e essa prática barata, em conjunto com extensos testes, quarentena e rastreamento de contatos, representa a oportunidade de luta mais provável para interromper a pandemia do COVID-19 , antes do desenvolvimento de uma vacina. Também é importante enfatizar que a ciência sólida deve ser efetivamente comunicada aos formuladores de políticas e deve constituir a base principal na tomada de decisões em meio a essa pandemia. A implementação de políticas sem uma base científica pode levar a consequências catastróficas, principalmente à luz das tentativas de reabrir a economia em muitos países. Indubitavelmente, a integração entre ciência e política é crucial para a formulação de respostas efetivas de emergência por parte dos formuladores de políticas Públicas eficazes e a preparação do público para as atuais e futuras pandemias de saúde pública.
Em suma,

Até o momento, não há intervenções farmacológicas com efetividade e segurança comprovada que justifique seu uso de rotina no tratamento da COVID-19, devendo os pacientes serem tratados preferencialmente no contexto de pesquisa clínica. As recomendações serão revisadas continuamente de forma a capturar a geração de novas evidências.

O SARS-COV-2 possui uma membrana oleosa com instruções genéticas que permitem fazer milhões de autocópias e que estão codificadas em cerca de 30.000 letras do RNA – A, C, G, U – que a célula infectada reconhece e traduz em muitos tipos de proteínas virais.

Em Wuhan, China, ocorreu o primeiro sequenciamento do novo coronavírus. Com o vírus se espalhando para muitas pessoas, vários genomas foram comparados e revelaram apenas algumas mutações, sugerindo que os diferentes genomas tinham um ancestral comum recente. Já fora de Wuhan, com o vírus se espalhando rapidamente, foram identificadas outras gerações de novos vírus com outras mutações. Por exemplo, duas letras do RNA mudaram para U.

As mutações geralmente alteram um gene sem alterar a proteína resultante. Essas são “mutações silenciosas”. Por outro lado, as mutações “não silenciosas” alteram a sequência de uma proteína. Uma amostra do coronavírus de Guangzhou adquiriu duas mutações não silenciosas.

Mas as proteínas podem ser feitas de centenas ou milhares de aminoácidos. Alterar um único aminoácido geralmente não tem efeito em suas estruturas ou em como elas funcionam. Com o passar dos meses, partes do genoma do coronavírus ganharam muitas mutações, revelando importantes detalhes sobre a biologia do vírus (USP, 2020):

E é aqui que a química encontra as bases biológicas em benefício da saúde humana. De particular interesse são as partes com poucas mutações que podem destruir o novo coronavírus, causando alterações desastrosas em suas proteínas. Essas regiões essenciais podem ser alvos atrativos para combater o vírus com novos medicamentos antivirais. O universo molecular em investigação clínica para o tratamento dos pacientes infectados pelo novo CoronaVirus inclui 172 fármacos, distribuídos, principalmente, entre antivirais, anticâncer, antiparasitários, imunossupressores, anti-inflamatórios e anti-hipertensivos. (USP, 2020). Na figura a seguir (FDA, 2020), são mostrados os 28 antivirais em triagens clínicas em humanos.

Brevemente, os demais de outras classes terapêuticas refere ao uso do fármaco Dexametasona no tratamento de pacientes infectados pelo novo CoronaVirus vale pontuar que RECOVERY é uma das principais triagens clínicas internacionais e que tem avaliado os seguintes tratamentos: (i) lopinavir/ritonavir; (ii) dexametasona; (iii) hidroxicloroquina; (iv) azitromicina; (v) tocilizumabe; e (vi) plasma convalescente (OMS, 2020). Na data 05 de junho, foram anunciados os resultados negativos do uso da hidroxicloroquina no tratamento da Covid-19. Mas, finalmente, bons resultados foram alcançados com outro medicamento, o anti-inflamatório esteroide dexametasona.

Os resultados preliminares de testes clínicos com mais de 6 mil pacientes, divulgados na data de 16 de junho pela Universidade de Oxford, mostram que o tratamento com dexametasona reduz em um terço a mortalidade dos pacientes mais graves infectados pelo SARS-COV-2 que receberam ventilação, e em um quinto dos pacientes que receberam tratamento padrão com oxigênio. Apesar dos bons resultados, a mortalidade ainda é alta (USP, 2020).

Mas nem pensar em sair às pressas para comprar o medicamento, porque ele deve ser usado somente em pacientes hospitalizados com a forma grave da doença e com necessidade de ventilação mecânica. Em quaisquer outras formas da doença (leve ou moderada), bem como para prevenção ou profilaxia, o medicamento simplesmente não funciona. Somam-se ainda os graves problemas das interações medicamentosas. A dexametasona pode interagir com anticoagulantes, antiepiléticos, antifúngicos barbitúricos, imunossupressores, entre outros. Em altas doses podem surgir reações adversas, como hipertensão arterial, astenia e miopatia, úlcera péptica, petéquias, eritemas, acne, cefaléia, hirsutismo, náuseas e mal-estar, entre outros. Durante o seu uso é contraindicada a administração de vacinas de vírus vivos. (OMS, 2020).

Embora ainda não esteja claro como o esteroide atua para reduzir os danos ao tecido pulmonar, ele consegue reduzir a alta resposta inflamatória ao vírus em alguns pacientes graves, conhecida como – tempestade de citocinas. As citocinas são proteínas que regulam a resposta imunológica, e a tempestade de citocinas é exatamente uma resposta imunológica excessiva, que progride rapidamente causando muitos danos ao organismo, com alta mortalidade. O aumento na quantidade de citocinas atrai muitas células inflamatórias para dentro do tecido pulmonar, causando danos aos pulmões. Ela tem sido apontada como uma das principais causas da síndrome respiratória e da falência múltipla de

O quebra-cabeça molecular está sendo desvendado, permitindo a análise dos mecanismos inibitórios subjacentes à atividade antiviral de substâncias como o remdesivir. A primeira figura a seguir apresenta uma visão geral da estrutura de SARS-CoV-2 RdRp-RNA. A outra mostra a animação da replicação de RNA de SARS-CoV-2 RdRp (USP, 2020).

Hillen, H.S., Kokic, G., Farnung, L. et al. Structure of replicating SARS-CoV-2 polymerase. Nature (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2368-8. Acessado em: 17 de julho de 2020.

A dexametasona é uma droga da classe dos corticoides (a mesma da prednisona) utilizada há anos para tratar doenças inflamatórias.

Segundo notícias veiculadas em 16 de junho de 2020, pela Universidade de Oxford, resultados preliminares de um estudo clínico randomizado mostraram que o tratamento com a dexametasona reduz em um terço a mortalidade entre os pacientes mais graves de COVID-19.

Depois de tentativas frustadas com outros medicamentos, parece que temos a primeira evidência de uma droga eficaz no combate ao coronavírus.

Vale ressaltar que o comunicado não relatou benefício da dexametasona para prevenção da doença e nem para evitar que pessoas contaminadas evoluam para a forma grave. É fundamental aguardar a publicação do estudo para melhores conclusões e decisões sobre o uso deste fármaco.

Enquanto isso, não devemos correr para as farmácias e prejudicar quem realmente precisa deste fármaco. Em tempos de pandemia, temos que pensar no coletivo e ajudar o próximo.
Todos nós seremos afetados, o impacto em nossas vidas é inevitável, mas proteger a vida humana deve estar acima de qualquer outro interesse. É o momento de unirmos esforços coletivos, ninguém está imune. É a oportunidade de termos empatia e solidariedade com todos que lutam contra o vírus, sejam pacientes, crianças, adultos e idosos e principalmente os profissionais de saúde que colocam suas vidas em risco para ajudar o próximo que estão no enfrentamento desta pandemia para salvar vidas.
REVISÃO DA LITERATURA:

SOBRE O CORONAVÍRUS:

Em conformidade a orientações do Ministério da Saúde para tratamento medicamentoso precoce dos pacientes diagnosticados com a COVID-19 e considerando que até a data do término de elaboração deste artigo científico (17 de julho de 2020) que não existem evidências científicas robustas que possibilitem a indicação de terapia farmacológica específica para a COVID-19 e também que vale ressaltar a manutenção do acompanhamento da comunidade científica dos resultados de estudos com medicamentos é de extrema relevância para atualizar periodicamente as orientações para o tratamento da COVID-19, que existem muitos medicamentos em teste, com muitos resultados sendo divulgados diariamente, e vários destes medicamentos têm sido promissores em testes de laboratório e por observação clínica, mesmo com ainda muitos ensaios clínicos em análise e apesar de serem medicações utilizadas em diversos protocolos e de possuírem atividade in vitro demonstrada contra o coronavírus, fica evidente que ainda não há meta-análises de ensaios clínicos multicêntricos, controlados, cegos e randomizados que comprovem o benefício inequívoco dessas medicações para o tratamento da COVID-19. Desta forma, fica a critério do médico a prescrição, sendo necessária também a vontade declarada do paciente diagnosticado com COVID-19.

O diagrama melhor descritivo do novo Coronavírus evidencia em sua estrutura a pequena coleção de moléculas que lançou o mundo inteiro em um caos. Seu genoma codifica cerca de 25 proteínas necessárias ao vírus para infectar humanos e se autorreplicar. Entre elas, a glicoproteína spike (S), que reconhece uma enzima humana no estágio inicial da infecção, duas proteases, que clivam proteínas virais e humanas, a RNA-polimerase, que sintetiza o RNA viral e a endoribonuclease (conforme figura a seguir):

Observem a bicamada lipídica exposta. O sabão é tão letalmente eficaz, pois assim como os detergentes, possuem sais de ácidos graxos, que são aquela longas moléculas formadas por uma parte apolar (hidrofóbica) e uma extremidade polar (hidrófila). As moléculas de sabão “competem” com os lipídios na membrana do vírus e com ligações não-covalentes que ajudam as proteínas, o RNA e os lipídios a se unirem, “dissolvendo” a cola que mantém a integridade do vírus. As pesquisas científicas mostram que os pacientes com Covid-19 evoluem para quadros críticos de tromboembolia cardíaca e pulmonar. Por isso os pacientes internados são tratados com anticoagulantes como a heparina. Porém, nos primeiros sintomas da doença (2 a 5 dias), o melhor é tratar o paciente com retrovirais, antiinfamatorios (devido a resposta-imune da tempestade de citocinas) e antibióticos.

Como já evidenciados em alguns artigos da Literatura médica, o SARS-CoV-2 liga-se, através de sua proteína “spike” (S), a diversos receptores do tipo ACE2 presentes na membrana plasmática de muitos tecidos. Desta forma, os tecidos com maiores números de células com receptores ACE2 estão na mucosa da boca, nariz, traqueia e pulmão. Por isso, foi observado nestes estudos científicos que esses tecidos são os primeiros a ser invadidos pelo novo CoronaVirus.

De acordo com o protocolo de tratamento para pacientes com sintomas leves de covid-19, o Ministério da Saúde incluiu hoje (20 de maio de 2020) a cloroquina, e seu derivado hidroxicloroquina. De acordo com o documento divulgado pela pasta, cabe ao médico a decisão sobre prescrever ou não este fármaco, sendo necessária também a vontade declarada do paciente, com a assinatura do Termo de Ciência e Consentimento.

Nesse link tem o termo de consentimento e tratamento com orientações.
https://coronavirus.saude.gov.br/index.php/manejo-clinico-e-tratamento?fbclid=IwAR0QPYyDym6ksuPQxzOgtBQG1VBtVmieJYZQH7OyVkuD5Xquwl2FfWgGesY

O QUE É? A doença provocada pelo novo coronavírus é oficialmente conhecida como COVID-19.
TRANSMISSÃO: A transmissão costuma ocorrer pelo ar ou por contato pessoal com secreções: espirro, tosse, catarro e gotículas de saliva. Pode ocorrer também por contato próximo, como toque ou aperto de mão com pessoa infectada, ou ainda, por meio de contato com objetos ou superfícies contaminadas, seguido de contato com boca, nariz ou olhos.

SINTOMAS: Os sintomas clínicos mais comuns são respiratórios, semelhantes aos de um resfriado comum. O quadro da doença pode variar de leve a moderado, semelhante a uma gripe. Alguns casos mais graves, por exemplo, em pessoas que já possuem outras doenças, podem levar a síndrome respiratória aguda grave e outras complicações, especialmente em idosos, podendo levar a morte.

PROTEÇÃO: A principal recomendação é higienizar as mãos. Lave as mãos frequentemente com água e sabão e use antisséptico de mãos à base de álcool gel 70%, principalmente, após tossir e espirrar, após contato com outras pessoas, após ir ao banheiro, e antes e depois de comer. Até o momento, não há recomendação para uso de máscaras para a população em geral. Se tossir ou espirrar, cubra a boca e o nariz (use os braços ou lenços descartáveis. Evite usar as mãos e, se usar, higienizá-las).

CASOS SUSPEITOS: Quem apresentar os sintomas deve ficar atento. Pessoas com quadros de insuficiência respiratória devem procurar o serviço de saúde imediatamente. Casos graves devem ser tratados pela rede estadual de saúde e hospitais de referência.

Vale ressaltar que Ignorar a ciência e negar a realidade parecem não ter limites. Tudo por uma obsessão pelo uso da cloroquina (e de seu derivado, hidroxicloroquina), que até hoje não mostrou nenhum benefício ou evidência cientifica comprovada no tratamento da Covid-19. Os melhores estudos científicos divulgados nas seguintes pesquisas (NEJM, 7 maio, 2020; JAMA, 11 maio, 2020; BMJ, 6 maio, 2020) mostram que a cloroquina e a hidroxicloroquina não devem ser usadas em pacientes com Covid-19, uma vez que não trazem benefícios clínicos e ainda apresentam riscos à saude.

Ninguém acreditaria na conjuntura catastrófica desde o início do ano: as escolas e as universidades fecharam em todo o mundo em decorrência do substancial contágio que o SARS-COV-2 que levou inúmeras Pessoas a óbitos.

Trata-se de uma nova realidade que afeta a vida de todos: pais, filhos, alunos e professores. As universidades/escolas e os docentes foram obrigados a recorrer ao ensino online (virtual/remoto). É um processo complexo que todos têm que se adaptar. Muitas ferramentas podem ser usadas para disponibilizar os conteúdos das disciplinas, cursos, tarefas; divulgar datas; dar aulas; tirar dúvidas; promover discussões, entre outros. Esta transição requer dedicação, dinamismo, muito trabalho e paciência. Devemos ter a sensibilidade de aprender as tecnologias e identificar as melhores formas de ensino.

É um desafio que todos nós precisamos superar juntos.

Algumas reflexões são imperiosas para maximizar a aventura de dar aulas em um computador para uma sala vazia. O público jovem é exigente, as aulas ao vivo devem ter qualidade não somente de conteúdo, mas também das plataformas de conferências on-line.

A Organização Mundial da Saúde (OMS) alerta que o novo coronavírus poderá nunca desaparecer do planeta, tornando-se uma realidade de longo prazo em nossas vidas. Dois exemplos são marcantes. O HIV está entrando em sua quinta década e hoje não causa mais tanto pânico porque existem formas de controlá-lo com métodos de prevenção e medicamentos. Já a varíola, que teve sua vacina desenvolvida em 1796, foi erradicada somente em 1980, após 184 anos. Outro ponto a ser destacado é que temos vacinas eficazes para doenças que até hoje não foram erradicadas. Basta observar os recentes surtos de sarampo em todo o mundo. Portanto, seguem ilustrações.

Inicia geralmente uma semana após o início dos sintomas. A falta de ar é o sintoma mais comum da doença grave e é acompanhada frequentemente de hipoxemia. Uma característica marcante do Covid-19 é a rápida progressão da insuficiência respiratória logo após o início da dispnéia e hipoxemia. A maioria dos pacientes com Covid-19 grave tem linfopenia, e alguns apresentam distúrbios do sistema nervoso central ou periférico. Covid-19 grave também pode levar a lesões cardíacas, renais e hepáticas, além de arritmias, rabdomiólise, coagulopatia e choque..

O FDA aprovou o uso emergencial do primeiro teste de antígeno para detectar se uma pessoa foi infectada pelo coronavírus. O teste, desenvolvido pela Quidel Corporation, oferece como vantagens uma ferramenta barata e rápida para triagem em massa; expandindo o arsenal de testes conhecidos: (i) diagnóstico molecular – PCR, que detecta o material genético do vírus; e (ii) sorológicos, que identificam anticorpos para o vírus. O teste de antígeno detecta rapidamente fragmentos de proteínas encontradas no vírus, testando amostras coletadas da cavidade nasal usando cotonetes.

Apesar do notável avanço, é fundamental uma reflexão Crítica sobre qualquer categoria de teste de diagnóstico. O teste de antígeno é muito rápido e pode fornecer resultados em poucos minutos, em comparação com os testes de PCR , que podem levar bem mais tempo. No entanto, os testes de antígeno podem não detectar todas as infecções ativas, sendo menos sensíveis do que os testes de PCR. Isso significa que os resultados positivos dos testes de antígeno são muito precisos, mas há uma chance maior de falsos negativos; portanto, os resultados negativos não descartam completamente a infecção e precisam ser confirmados por PCR. (USP, 2020).

No que concerne às vacinas, Pfizer e BioNTech divulgaram avanços expressivos, especialmente, na rápida transição dos estudos pré-clínicos para os testes em humanos, atendendo à dramática demanda gerada pela pandemia do coronavírus.

São muitas informações novas, sendo recomendável conhecer um pouco melhor esse processo. O programa inclui quatro candidatos a vacina, cada um representando uma combinação diferente de mRNA e antígeno alvo. O planejamento do estudo permitiu avaliar simultaneamente os candidatos com o objetivo comum de identificar o candidato mais seguro e eficaz, com compartilhamento de dados em tempo real com as autoridades reguladoras.

Os resultados têm impressionado os cientistas da Pfizer e BioNTech que já estão inclusive estudando processos de produção da vacina em larga escala para fornecimento global. Em três instalações da Pfizer nos EUA (Massachusetts, Michigan e Missouri), além de outras da BioNTech na Europa.

CONSIDERAÇÕES FINAIS:

Os resultados são promissores, mas ainda há muito trabalho pela frente, tanto para confirmar a segurança e a eficácia da vacina contra o SARS-Cov-2, quanto para garantir a sua produção e o suprimento de milhões de doses, caso seja segura e eficaz.

É preciso cautela e é importante lembrar que precisamos de produção em larga escala pois estamos falando em vacinar 8 bilhões de pessoas no mundo e 212 milhões no Brasil. No caso de ótimos resultados preliminares de eficácia em Fase 3, como as vacinas estão sendo produzidas à risco, embora em lotes limitados, isso pode levar à liberação antecipada para grupos prioritários ou mais expostos à doença, no final de 2020 ou início de 2021.

Apesar das interferências que as altas cargas virais podem ter nos experimentos em laboratório, são raras as pesquisas que conseguem ser realizadas em cenários reais ou que simulem de forma fidedigna os riscos de transmissão destes objetos como facas e talheres, especialmente em decorrência ao desconhecimento das propriedades biológicas do Novo CoronaVirus, aos riscos elevados na manipulação viral e às questões éticas.

A rápida progressão de disseminação da pandemia do novo CoronaVirus e a urgência de medidas de controle, mesmo diante do desconhecimento sobre as formas de transmissão, devem ser adotadas medidas de profilaxia possivelmente exageradas quanto à limpeza e desinfecção de utensílios domésticos como facas e talheres.

Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS, 2020), não se se pode pontuar definitivamente que não ocorra o risco dessa forma de transmissão com utensílios domésticos, mas devemos assumir que o risco é inferior em comparação com a transmissão por via aérea, a qual é minimizada se devidamente adotada a proteção através do uso de máscaras e de outros equipamentos de proteção individual, especialmente pelos profissionais da área da saúde que estão no enfrentamento da pandemia do novo CoronaVirus.

É bem provável que uma única formulação vacinal não seja suficiente e talvez uma segunda vacina com plataforma diferente possa ser usada como reforço cruzado (UNICAMP, 2020). Fatores como a eficácia das vacinas e o número de pessoas a serem vacinadas podem levar a uma imunização de apenas uma parcela da população, o que permitiria uma doença mais amena. A OMS sugere eficácia vacinal acima de 50% para considerar aprovação de vacina para pacientes infectados pelo novo CoronaVirus (SARS-COV-2). No entanto, uma imunização mesmo parcial poderá ter um papel crucial para minimizar o número de contaminações, sendo útil para que possamos pensar em medidas conscientes de flexibilização e relaxamento do isolamento social até que um imunizante mais robusto seja desenvolvido. O risco seria as pessoas terem uma falsa sensação de segurança e relaxarem nas medidas de higiene. Uma vacina será importante mesmo funcionando apenas nos mais jovens, que são os maiores espalhadores do vírus, pois poderá ajudar a proteger os idosos. Nós não vamos acabar com a infecção, mas vamos proteger contra a doença. Certamente, tudo o que aprendermos com essas primeiras vacinas, vai nos ajudar a melhorar as outras vacinas em fases preliminares. E por que não pensar, em futuro próximo, em uma única vacina com combinação de duas plataformas diferentes para induzir um desempenho de resposta de anticorpos e resposta celular, de células T?

Enquanto a vacina, um fulcral instrumento de saúde pública não vem para somar, no sentido de quebrar a cadeia de infecção do SARS-COV-2, aqueles que podem, devem seguir o protocolo de segurança conforme preconiza a Organizacao Mundial de Saúde (OMS): manter-se em casa e respeitar o isolamento social. Nem todos podem ficar em casa, muitos precisam sair para trabalhar, mas todos devem respeitar as intervenções não farmacêuticas como o distanciamento físico, os hábitos de higiene e usar máscaras. Também seria imprescindível realizar controle epidemiológico adequado para permitir o isolamento de pessoas infectadas ou com sintomas gripais, mesmo que casos não confirmados por testes, rastreando e isolando os seus contatos. Portanto, nestes argumentos, será necessário melhorar a qualidade da comunicação com a sociedade, para que as pessoas respondam de forma adequada às políticas públicas. Fato é que a sociedade mundial está presenciando a força da resposta das instituições públicas de pesquisas e de ensino superior brasileiras, da ciência e do conhecimento científico em benefício da saúde pública. Os pesquisadores mundialmente estão incansavelmente na corrida na produção de uma vacina eficaz contra o SARS-CoV-2 tem sido intensa. Os pesquisadores estão utilizando várias tecnologias, algumas delas nunca usadas em vacinas anteriormente. REFERÊNCIAS:

Dowell SF, Simmerman JM, Erdman DD, et al. Severe acute respiratory syndrome coronavirus on hospital surfaces. Clin Infect Dis 2004; 39: 652–57.

Duan SM, Zhao XS, Wen RF, Huang JJ, Pi GH, Zhang SX. Stability of SARS coronavirus in human specimens and environment and its sensitivity to heating and UV irradiation. Biomed Environ Sci 2003; 16: 246–55.

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Kampf G, Todt D, Pfaender S, Steinmann E. Persistence of coronaviruses on inanimate surfaces and their inactivation with biocidal agents. J Hosp Infect 2020; 104: 246–51.
Lindsley WG, Blachere FM, Thewlis RE, et al. Measurements of airborne influenza virus in aerosol particles from human coughs. PLoS One 2010; 5: e15100.

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Sizun J, Yu MW, Talbot PJ. Survival of human coronaviruses 229E and OC43 in suspension and after drying on surfaces: a possible source of hospital-acquired infections. J Hosp Infect 2000; 46: 55–60.

van Doremalen N, Bushmaker T, Morris DH, et al. Aerosol and surface stability of SARS-CoV-2 as compared with SARS-CoV-1. N Engl J Med 2020; 382: 1564–67.
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Hillen, H.S., Kokic, G., Farnung, L. et al. Structure of replicating SARS-CoV-2 polymerase. Nature (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2368-8. Acessado em 15 de junho de 2020. https://www.pnas.org/content/early/2020/06/10/2009637117?fbclid=IwAR3tVom885lKGEOg_p-B2kTE4EwI93R8Rz_Y7GXthq1cMWdDnwNnekWZNsg Acessado em: 13 de junho de 2020. https://news.un.org/pt/story/2020/05/1714212.

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