Desafios múltiplos para tratamento de pacientes com COVID-19 e Análise da Eficácia Imunológica da Utilização da Vitamina D em Pacientes Infectados com novo Coronavírus

DESAFIOS MÚLTIPLOS PARA TRATAMENTO DE PACIENTES COM COVID-19 E ANÁLISE DA EFICÁCIA IMUNOLÓGICA DA UTILIZAÇÃO DA VITAMINA D EM PACIENTES INFECTADOS COM NOVO COROVAVÍRUS (SARS-CoV-2)

ANANIAS ALVES CRUZ – 1

ALAN FRANK SCHLANG – 2

JOHNSON PONTES DE MOURA – 3

RANNI PEREIRA SANTOS DANTAS – 4

1 – PROFESSOR ADJUNTO DOS CURSOS DE ENFERMAGEM, ODONTOLOGIA E MEDICINA DA UNIVERSIDADE DO ESTADO DO AMAZONAS-UEA E DOUTOR EM CIÊNCIAS EM FITOPATOLOGIA- USP;

2 – MÉDICO OFTALMOLOGISTA-RQE 28917 (CLÍNICA SCHLANG-SP);

3 – ENGENHEIRO QUÍMICO E MESTRE EM ENGENHARIA QUÍMICA PELA UFRN; DISCENTE DO CURSO DE ODONTOLOGIA DA UNIVERSIDADE ESTADUAL DO AMAZONAS- UEA;

4Médica oftalmologista CRM PR 39762. Especialização em oftalmologia pela Clínica Oftalmológica de Pernambuco com conclusão em 2005, Fellow em Catarata e glaucoma pela Fundação Leiria de Andrade em 2006, observership em glaucoma pelo Jules Stein Eye Institute em UCLA/Califórnia/USA em 2006, Membra do Conselho Brasileiro de Oftalmologia e da Academia Americana de Oftalmologia;

EMAIL: jsolar07@gmail.com

RESUMO

Estamos passando por um momento difícil. COVID-19 ou SARS CoV-2 (Síndrome Respiratória Aguda Grave Coronavírus 2 causa pandemia em todo o mundo. Além da quarentena, algumas medidas de saúde precisam ser desesperadamente tomadas também. A mortalidade por COVID-19 é mais alta em alguns países do que em outros. Muitos fatores estão desempenhando um papel essencial nessa disparidade, incluindo idosos na população, saúde geral, qualidade e acessibilidade aos cuidados de saúde, status socioeconômico e, mais importante, status de vitamina D na população. Neste artigo, daremos informações sobre os papéis da vitamina D na redução da infecção do trato respiratório, conhecimento sobre a influenza e a epidemiologia do COVID-19 e como a vitamina D pode reduzir o risco. A vitamina D pode reduzir o risco por meio de vários mecanismos, como a indução de catelicidinas e defisinas, que podem diminuir a taxa de replicação viral, reduzindo a concentração de citocinas pró-inflamatórias que podem lesar o revestimento dos pulmões, levando à pneumonia e aumentando a concentração de citocinas anti-inflamatórias. A vitamina D pode reduzir o risco de surto de COVID-19 no inverno, quando a concentração de 25 hidroxi vitamina D ou 25 (OH) D será mais baixa. A deficiência de vitamina D pode causar síndrome do desconforto respiratório agudo e aumentar a taxa de letalidade em idosos quando a concentração de 25 (OH) D é menor. Portanto, é necessário tomar 10.000 UI / d de vitamina D3 para aumentar a 25 (OH) D por algumas semanas, seguido de 5.000 UI / d. A concentração de 25 (OH) D no corpo deve ser superior a 40-60 ng / ml (100-150 nmol / L) para diminuir o risco de COVID-19.

O novo coronavírus ou COVID-19 conhecido anteriormente como 2019 – nCoV é uma pandemia global que está afetando as comunidades de forma incomensurável [1]. A influenza sazonal tem alto índice de problemas de saúde. Em uma estimativa recente, verificou-se que 3.89.000 (varia entre 2.94.000 – 5.18.000) mortes ocorreram com influenza durante o período de 2002 a 2011. Durante este período de 2010 a 2019 9 – 45 milhões de pessoas afetadas por doenças sintomáticas anuais, resultando em cerca de 4 – 21 milhões de consultas médicas, 1, 40.000 – 8, 10.000 hospitalizações e cerca de 23.000 a 61.000 mortes [2].

Em pacientes COVID-19, o vírus SARS-CoV-2 liga-se à enzima conversora de angiotensina-2 do trato respiratório do paciente infectado ou aos receptores ACE-2 para entrar na célula hospedeira [3]. No estágio inicial, a resposta imune protetora pode eliminar o vírus, mas posteriormente as respostas imunes devem ser melhoradas. À medida que a doença se desenvolve, macrófagos ativados e células imunes T tipo 1 (Th1) começam a liberar citocinas pró-inflamatórias, nomeadamente interleucina (IL) -1B e IL-18, resultando em inflamação pulmonar e fibrose. Pacientes idosos imunocomprometidos apresentam risco substancial elevado. A principal barreira para o tratamento da doença é a lacuna de conhecimento sobre a resposta imune humana ao SARS-CoV-2 [4,5].

A vitamina D é um seccoesteróide e possui uma ampla gama de atividade imunomoduladora, antioxidante e antifibrótica anti-inflamatória. A vitamina D pode inibir a expressão de citocinas inflamatórias (IL-1α, IL-1β, fator de necrose tumoral α). A super expressão das citocinas Th1 pode estar associada à insuficiência de vitamina D. Estudos recentes mostraram que a progressão da doença e o aumento da mortalidade em pacientes com doença hepática autoimune foram associados a deficiência grave de vitamina D (˂25 nmol / L) [6].

Pacientes com imunodeficiência e bronquiectasia e também idosos com deficiência de vitamina D leve a grave têm maior probabilidade de adoecer com COVID-19. A vitamina D desempenha um papel importante no diabetes mellitus e nas doenças cardiovasculares. Na obesidade e nos fumantes, a deficiência de vitamina D é comum. Estudos têm mostrado que em Chicago mais da metade dos casos de COVID-19 e cerca de 70% de mortes por COVID-19 foram observados em pessoas com grande risco de deficiência de vitamina D [7-11]

Vários fatores ambientais afetam a formação de vitamina D pela luz solar, como variação sazonal na exposição ao sol, latitude geográfica, poluição do ar, tom de pele escuro, etc. Em alguns estudos, verificou-se que a concentração de vitamina D deve ser menor em latitudes elevadas países e alta prevalência de deficiência e insuficiência de vitamina D são relatados para as áreas afetadas [12-15].

Conhecemos o metabolismo básico e a função da vitamina D. A vitamina D3 é geralmente produzida na pele por reação de radiação UVB, em seguida, atingiu o 7-desidro-colesterol da pele seguido por reações térmicas, então a vitamina D3 ou vitamina D tomada por via oral é convertido em 25 (OH) D no fígado e depois no metabólito hormonal, 1,25 (OH) D ou calcitriol, que é necessário no rim e em outros órgãos. A maioria dos efeitos da vitamina D costumava chegar quando o calcitriol entra no receptor nuclear da vitamina D, que é uma proteína de ligação ao DNA, interage com as sequências regulatórias próximas aos genes alvo e recruta os complexos ativos de cromatina que participam genética e epigeneticamente na modificação da produção transcricional [16, 17].

A metodologia deste trabalho de cunho científico é composta de três fases.

(i). REVISÃO TEÓRICA.

A metodologia foi de cunho exploratório e segundo Revisão ampla da Literatura Média (conforme corroborados pelos artigos mostrados nas figuras a seguir):

Figura 1: Mecanismo de reprodução do novo Coronavírus (Revista The Lancet, 2020)

Figura 2: Inflamação Sistêmica causada pelo SARS-CoV-2.

Figura 3: Síndrome da disfunção orgânica múltipla causada pelo SARS-CoV-2.

Figura 4 e 5: Tromboembolismo causado pela COVID-19.

Figura 6: Fibrose Pulmonar causada pelo COVID-19 (ELSEVIER, 2020).

Figura 7: Injúria cardíaca ocasionada pela COVID-19.

Figura 8: Injúria Renal causada pelo SARS-CoV-2.

Figura 9: Lesões nervosas causadas pelo novo Coronavírus (SARS-CoV-2).

Figura 10: Síndrome de Guillain-Barré associada à COVID-19.

Segundo relato do médico Renomado Oftalmologista Dr. Alan Frank, que foi internado por COVID-19 em 31 de maio de 2020 e quando foi intubado e colocado em coma induzido, teve 80% de acometimento pulmonar e em decorrência da excelência no tratamento médico no hospital Israelita Albert Einstein desta doença sistêmica, apresentou recuperação rápida apesar da gravidade do seu quadro clínico (conforme figura a seguir):

Figura: Dr. Alan Frank em tratamento de fisioterapia respiratória com utilização de máscara Bipap (TRATAMENTO DO DR. ALAN FRANK NO HOSPITAL ISRAELITA ALBERT EINSTEIN, 2020).

Foram discorridos os seguintes pontos com as principais informações sobre a pandemia de SARS-COV-2 e o quadro atual da doença no Brasil e no mundo (Segundo dados recentes em 02/11/20 da OMS).

(ii). ESTUDO QUALITATIVO COM QUESTIONÁRIO APLICADO A UMA MÉDICA QUE ATUA NA LINHA DE FRENTE DE COMBATE AO SARS-CoV-2.

A partir da Revisão da Literatura Médica e das respostas do questionário proposto a uma médica entrevistada que é atuante no enfrentamento cotidiano à pandemia de COVID-19, foi realizada uma análise crítica a respeito do tratamento coadjuvante de pacientes infectados pelo novo Coronavírus através da utilização da Vitamina D.

(iii) ANÁLISE E DISCUSSÃO DOS RESULTADOS A PARTIR DA REVISÃO DA LITERATURA E DA APLICAÇÃO DO QUESTIONÁRIO A UMA MÉDICA ATUANTE NO ENFRENTAMENTO DA PANDEMIA DE COVID-19.

Em muitas revisões, foi relatado que a vitamina D pode reduzir o risco de infecção viral. A vitamina D geralmente reduz o risco de infecção microbiana por meio de vários mecanismos categorizados como: barreiras físicas, imunidade celular natural e imunidade adaptativa. A vitamina D ajuda a manter as junções justas, as junções comunicantes e as junções aderentes (por exemplo, caderina-E) [18].

A vitamina D geralmente aumenta a imunidade celular inata por meio da indução de peptídeos antimicrobianos; incluindo LL-37, catelicidinas humanas, por 1, 25 di-hidroxivitamina D e defisinas [19].

A vitamina D também aumenta a imunidade celular, reduzindo a tempestade de citocinas induzida pelo sistema imunológico inato. O sistema de imunidade inata geralmente gera as citocinas pró e anti-inflamatórias em resposta à infecção microbiana. A administração de vitamina D pode reduzir a expressão de citocinas pró-inflamatórias e aumentar a expressão de citocinas anti-inflamatórias. A vitamina D é um modulador da imunidade adaptativa, 1,25 (OH) 2D3 usado para suprimir as respostas que são criadas pela célula T auxiliar Tipo-I (Th1), principalmente reprimindo a produção de citocinas inflamatórias IL-2 e interferon- gama (INF-γ) [20,21].

A suplementação de vitamina D pode aumentar a expressão gênica relacionada à antioxidação (glutationa redutase e subunidade modificadora da glutamato cisteína ligase). O aumento da produção de glutationa costuma poupar o uso do ácido ascórbico (Vitamina C), que possui atividade antimicrobiana e pode prevenir e tratar COVID-19 [22].

A suplementação de vitamina D seria muito benéfica em pacientes com COVID-19 porque elevaria os níveis séricos de 25 (OH) D nos pacientes e melhoraria a sobrevida dos pacientes. Em resumo, a vitamina D é um tratamento muito seguro e não invasivo para pacientes com COVID-19. Isso reduzirá o risco de gravidade e mortalidade de COVID-19. Portanto, altas doses de tratamento com vitamina D são muito necessárias e sugeridas. Embora estejamos passando por um momento muito difícil, se usarmos a suplementação de vitamina D como um tratamento para COVID-19, será muito benéfico e útil para a humanidade, porque a vitamina D está diretamente relacionada com a gravidade do COVID-19.

REVISÃO DA LITERATURA:

“O SARS-CoV-2, um vírus envolto em RNA de fita simples, tem como alvo células através da proteína do pico estrutural (S) viral que se liga ao receptor da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2). Após a ligação do receptor, a partícula do vírus usa receptores de células hospedeiras e endossomos para entrar nas células. Uma serina protease transmembranar do tipo 2 do hospedeiro, TMPRSS2, facilita a entrada de células através da proteína.

O mundo todo espera ansiosamente o desenvolvimento de uma vacina contra a covid-19. Diversos pesquisadores trabalham com esse objetivo. Mas o processo é longo e envolve várias etapas de testes. Referência: As informações são do Instituto Butantan: http://senado.fm/411. Acessado em: 19 de julho de 2020.

Revisão Bibliográfica: Fisiopatologia do COVID-19

Em meio a pandemia de infecções pelo COVID-19, causado pelo vírus SARS-CoV-2, é necessário saber como esse vírus chega até as células humanas. A primeira etapa é o processo de transmissão, que ocorre através do contato direto com secreções infectadas ou aerossóis. O novo coronavírus sequestra células humanas para se replicar e disseminar, inserindo o RNA que contém todo o seu genoma, que tem menos de 30.000 “letras”. Essa sequência recruta uma maquinaria molecular dentro da célula infectada para interpretar as letras de RNA – (A) adenina, (U) uracila, (G) guanina e (C) citosina – e traduzi-las em proteínas de coronavírus. São 29 proteínas que realizam uma série de tarefas, desde a cópia do coronavírus até a supressão das respostas imunes do corpo.

Uma análise publicada feita pelo Neuroimmunomodulation (2020), pontua que a imunomodulação induzida pelo exercício parece ser dependente da interação da intensidade, duração e frequência do exercício.

Em uma análise de modelos humanos e animais, o exercício de longa duração (maior que 2 horas) e/ou exercício intenso (maior que 80% do consumo máximo de oxigênio, VO2máx) está associado a marcadores de imunossupressão, mostrando que exercícios de longa duração e/ou intensos podem tornar os humanos mais suscetíveis a infecções (principalmente no que se refere a infecções do trato respiratório superior), o que pode aumentar o risco de infecção e agravamento pelo SARS-COV-2.

Vale pontuar que estudos clínicos e translacionais em humanos evidenciaram que exercícios regulares de curta duração (ou seja, 45-60 min) e exercícios de intensidade moderada (50 a 70% VO2máx), realizados pelo menos 3 vezes por semana são benéficos para a resposta imunológica, particularmente em idosos e pessoas com doenças crônicas.

Embora o número relatado de casos de infectados com SARS-COV-2 em crianças/adolescentes seja relativamente baixo, é importante notar que exercícios crônicos moderados e/ou treinamento físico em crianças e adolescentes saudáveis estão associados a uma redução na incidência de infecção e uma recuperação mais rápida do sistema imunológico.

A primeira fase da resposta imune induzida pela infecção por SARS-COV-2 é uma resposta imune adaptativa específica para eliminar o vírus e prevenir a progressão da doença. Pacientes com complicações graves derivadas da infecção apresentam linfocitopenia —redução de linfócitos, que é um tipo de glóbulo branco— e tempestade de citocinas.

Dessa forma, é importante a redução de citocinas e o aumento da liberação de citocinas anti-inflamatórias. As citocinas anti-inflamatórias podem suprimir uma resposta imune hiperativa, promovendo a reparação tecidual.

Desta forma, exercícios regulares de intensidade moderada podem ser eficazes em aumentar a resposta anti-inflamatória, o que poderia ajudar a reverter a linfocitopenia em pacientes infectados com o novo Coroonavírus (SARS-COV-2).

Não se pode concluir ainda conforme evidências científicas se tais alterações induzidas por exercício no sistema imunológico seriam protetoras contra a infecção por Sars-CoV-2 nessas populações e mais estudos são necessários. No entanto, é interessante considerar que o exercício pode atuar um papel na neutralização dos efeitos negativos do isolamento e do estresse de confinamento sobre a competência imunológica nessa população.

Segundo Literatura médica (OMS, 2020), já se pode pontuar que:

Há uma relação entre a intensidade/duração/frequência do treino e sistema imunológico, sendo o equilíbrio sempre a melhor alternativa.

O exercício aeróbico moderado realizado de forma regular é benéfico para o sistema imunológico do ser humano.

O exercício intenso/longa duração pode ter um efeito depressor temporário sobre o sistema imune, originando o que se chama de “janela aberta” e, por conseguinte, poderá haver risco de infecções.

Estudo publicado recentemente em 17 de julho de 2020 na revista Science releva as bases estruturais para a supressão da tradução e a evasão imune pela proteína não estrutural 1 (Nsp1) da SARS-CoV-2. A caracterização estrutural do mecanismo inibitório da Nsp1 será útil no planejamento de fármacos baseado na estrutura (SBDD) conforme figura a seguir (SCIENCE, 17 de julho de 2020):

Fonte: : fcld.ly/3l070xv. Acessado em: 19 de julho de 2020

Os coronavírus são classificados como uma família na ordem Nidovirales, vírus que se replicam usando um conjunto aninhado de mRNAs. A subfamília de coronavírus é ainda classificada em quatro gêneros: coronavírus alfa, beta, gama e delta. Os coronavírushumanos (HCoVs) estão em dois desses gêneros: coronavírus alfa (HCoV-229E e HCoV-NL63) e coronavírus beta (HCoV-HKU1, HCoV-OC43, coronavírus da síndrome respiratória do Oriente Médio [MERS-CoV]) e grave coronavírus da síndrome respiratória aguda [SARS-CoV]), diz Kenneth McIntosh, MD.

Os coronavírus são comuns entre aves e mamíferos, com morcegos hospedando a maior variedade de genótipos. Existem cinco sorotipos de coronavírus não-SARS que foram associados a doenças em humanos: HCoV-229E, HCoV-NL63, HCoV-OC43, HCoV-HKU1 e um novo coronavírus (MERS-CoV) que surgiu em 2012.(Kenneth McIntosh, MD)

O gênero alphacoronavirus inclui duas espécies de vírus humanos, HCoV-229E e HCoV-NL63. O HCoV-229E, como vários alfacoronavírus animais, utiliza a aminopeptidase N (APN) como seu principal receptor. Por outro lado, o HCoV-NL63, como o SARS-CoV (um betacoronavírus), usa a enzima conversora de angiotensina-2 (ACE-2). (Kenneth McIntosh, MD)

Duas das espécies humanas não SARS do gênero betacoronavírus, HCoV-OC43 e HCoV-HKU1, têm atividade de hemaglutinina-esterase e provavelmente utilizam resíduos de ácido siálico como receptores. Este gênero também contém vários vírus de morcego, MERS-CoV e SARS-CoV, embora os dois últimos estejam geneticamente um pouco distantes de HCoV-OC43 e HCoV-HKU1. (Kenneth McIntosh, MD)

Os betacoronavírus animais importantes são o vírus da hepatite de camundongo, um modelo de laboratório para hepatite viral e doença desmielinizante do sistema nervoso central, e o coronavírus bovino, um vírus de gado causador de diarréia. (Kenneth McIntosh, MD.)

O gênero gammacoronavírus contém principalmente coronavírus aviários, sendo o mais proeminente o vírus da bronquite infecciosa de galinhas. (Kenneth McIntosh, MD.)

O gênero deltacoronavírus contém coronavírusaviários recentemente descobertos, encontrados em várias espécies de aves canoras. (Kenneth McIntosh, MD.)

Os coronavírus são vírus de RNA de fita simples envelopados, o que significa que seu genoma consiste em uma fita de RNA (em vez de DNA) e que cada partícula viral é envolvida em um “envelope” de proteína, diz Simon Makin.

Esses vírus possuem os maiores genomas de RNA viral conhecidos, com um comprimento de 27 a 32 kb. A membrana derivada do hospedeiro é cravejada com picos de glicoproteínas e envolve o genoma, que é envolto em um nucleocápside que é helicoidal em sua forma relaxada, mas assume uma forma aproximadamente esférica na partícula do vírus. A replicação do RNA viral ocorre no citoplasma hospedeiro por um mecanismo único no qual a RNA polimerase se liga a uma sequência líder e, em seguida, se desconecta e se reconecta em vários locais, permitindo a produção de um conjunto aninhado de moléculas de mRNA com extremidades 3 ‘comuns. De acordo com estudos de Kenneth McIntosh, MD.

O genoma codifica quatro ou cinco proteínas estruturais, S, M, N, HE e E. HCoV-229E, HCoV-NL63 e o coronavírus SARS possuem quatro genes que codificam as proteínas S, M, N e E, respectivamente, enquanto HCoV-OC43 e HCoV-HKU1 também contêm um quinto gene que codifica a proteína HE. (Kenneth McIntosh, MD)

A proteína spike (S) se projeta através do envelope viral e forma os picos característicos na “coroa” do coronavírus. É fortemente glicosilado, provavelmente forma um homotrímero e medeia a ligação e a fusão do receptor com a membrana da célula hospedeira. Os principais antígenos que estimulam o anticorpo neutralizante, bem como os alvos importantes dos linfócitos citotóxicos, estão na proteína S. (Kenneth McIntosh, MD)

A proteína da membrana (M) possui um domínio N-terminal curto que se projeta na superfície externa do envelope e se estende por três vezes, deixando um terminal C longo dentro do envelope. A proteína M desempenha um papel importante na montagem viral.(Kenneth McIntosh, MD)

A proteína nucleocapsídeo (N) se associa ao genoma do RNA para formar o nucleocapsídeo. Pode estar envolvido na regulação da síntese de RNA viral e pode interagir com a proteína M durante o surgimento do vírus. Linfócitos T citotóxicos que reconhecem porções da proteína N foram identificados. (Kenneth McIntosh, MD)

A glicoproteína hemaglutinina-esterase (HE) é encontrada apenas nos betacoronavírus, HCoV-OC43 e HKU1. A porção hemaglutinina se liga ao ácido neuramínico na superfície da célula hospedeira, possivelmente permitindo a adsorção inicial do vírus à membrana. A esterase cliva os grupos acetil a partir do ácido neuramínico. Os genes HE dos coronavírus têm homologia de sequência com a glicoproteína HE da influenza C e podem refletir uma recombinação precoce entre os dois vírus. (Kenneth McIntosh, MD)

A proteína do envelope pequeno (E) deixa seu terminal C dentro do envelope e, em seguida, atravessa o envelope ou se curva e projeta seu terminal N internamente. Sua função é desconhecida, embora, no SARS-CoV, a proteína E, juntamente com M e N, seja necessária para a montagem e liberação adequada do vírus. (Kenneth McIntosh, MD)

Zhao e cols. descobriram que a enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) era o receptor da SARS ‐ CoV ‐ 2. No pulmão humano normal, a ACE2 é expressa nas células epiteliais alveolares do tipo I e II. Entre eles, 83% das células alveolares do tipo II têm expressão de ACE2. Os homens tinham um nível mais alto de ACE2 em suas células alveolares do que as mulheres. Os asiáticos têm um nível mais alto de expressão de ACE2 em suas células alveolares do que as populações brancas e afro-americanas. A ligação do SARS ‐ CoV ‐ 2 ao ACE2 causa uma expressão elevada de ACE2, o que pode levar a danos nas células alveolares. Os danos às células alveolares podem, por sua vez, desencadear uma série de reações sistêmicas e até a morte. Eles também confirmaram que os homens asiáticos são mais suscetíveis à infecção por SARS ‐ CoV ‐ 2. Wrapp e cols. descobriram que a capacidade de ligação ao receptor da SARS ‐ CoV ‐ 2 é 10 a 20 vezes mais forte que a da SARS ‐ CoV. (Pengfei Sun, Xiaosheng Lu, Chao Xu, Wenjuan Sun, Bo Pan)

O CR3022, que foi previamente isolado de um paciente com SARS convalescente, é um anticorpo neutralizante que tem como alvo o domínio de ligação ao receptor (RBD) do SARS-CoV. As regiões variável, diversidade e união da cadeia pesada de imunoglobulina (IGHV, IGHD e IGHJ) são codificadas pelos genes da linha germinativa IGHV5-51, IGHD3-10 e IGHJ6, enquanto as regiões variável e de união da cadeia leve são codificadas pelo IGKV4-1 e IGKJ2. Com base na análise IgBlast, o IGHV do CR3022 é 3,1% mutadosomaticamente no nível da sequência de nucleotídeos, o que resulta em oito alterações de aminoácidos da sequência da linha germinativa, enquanto o IGKV do CR3022 é 1,3% mutado somaticamente, resultando em três alterações de aminoácidos da sequência da linha germinativa. Um estudo recente mostrou que o CR3022 também pode se ligar ao RBD da SARS-CoV-2. Essa descoberta fornece uma oportunidade para descobrir um epítopo reativo cruzado. Portanto, determinamos a estrutura cristalina do CR3022 com o SARS-CoV-2 RBD com resolução de 3,1 Å. O CR3022 usa cadeias pesadas e leves e todos os seis loops da região determinante da complementaridade (CDR) para interação com o RBD. A área de superfície enterrada no epítopo é 917 Å 2 e o reconhecimento de SARS-CoV-2 por CR3022 é amplamente impulsionado por interações hidrofóbicas. Cinco das 11 mutações somáticas são encontradas na região paratópica, implicando sua provável importância no processo de maturação por afinidade.(Meng Yuan, Nicholas C. Wu, Xueyong Zhu, Chang-Chun D. Lee , Ray TY Então, Huibin Lv, Chris KP Mok, Ian A. Wilson )

Dos 28 resíduos no epítopo (definidos como resíduos enterrados por CR3022), 24 (86%) são conservados entre SARS-CoV-2 e SARS-CoV. Essa alta conservação de sequência explica a reatividade cruzada do CR3022. No entanto, apesar de ter uma alta conservação dos resíduos do epítopo, o CR3022 Fab se liga ao SARS-CoV RBD (K d = 1 nM) com uma afinidade muito maior do que ao SARS-CoV-2 RBD (K d = 115 nM). A diferença na afinidade de ligação de CR3022 entre SARS-CoV-2 e SARS-CoV RBDs é provavelmente devida aos resíduos não conservados no epítopo. A diferença mais dramática é um local adicional de N-glicosilação no N370 no SARS-CoV (N357 na numeração SARS-CoV). O sequon N-glicano (NxS / T) surge de uma diferença de aminoácidos no resíduo 372, onde SARS-CoV tem um Thr comparado a Ala em SARS-CoV-2. A análise por espectrometria de massa mostra que um glicano complexo está realmente presente neste local de N-glicosilação no SARS-CoV. Um N-glicano em N370 caberia em um sulco formado entre cadeias pesadas e leves, o que poderia aumentar o contato e, portanto, a afinidade de ligação ao CR3022. Esse resultado também sugere que a diferença na antigenicidade entre os RBDs de SARS-CoV-2 e SARS-CoV pode pelo menos ser parcialmente atribuída ao local de N-glicosilação no resíduo 370. Testamos se CR3022 foi capaz de neutralizar SARS-CoV- 2 e SARS-CoV em um ensaio de microneutralização in vitro. Embora o CR3022 pudesse neutralizar o SARS-CoV, ele não neutralizou o SARS-CoV-2 na concentração mais alta testada (400 μg / mL). Este resultado de neutralização in vitro é consistente com a ligação de afinidade mais baixa de CR3022 para SARS-CoV-2, embora outras explicações sejam possíveis, conforme descrito abaixo. (Meng Yuan, Nicholas C. Wu, Xueyong Zhu, Chang-Chun D. Lee , Ray TY Então, Huibin Lv, Chris KP Mok, Ian A. Wilson )

O SARS-CoV-2 usa o mesmo receptor hospedeiro, a enzima de conversão da angiotensina I (ACE2) que o SARS-CoV. Curiosamente, o epítopo de CR3022 não se sobrepõe ao local de ligação à ACE2. O alinhamento estrutural do complexo CR3022-SARS-CoV-2 RBD com o complexo ACE2-SARS-CoV-2 RBD indica ainda que a ligação do CR3022 não entraria em conflito com o ACE2. Essa análise implica que o mecanismo de neutralização do CR3022 para SARS-CoV não depende do bloqueio direto da ligação ao receptor, o que é consistente com a observação de que o CR3022 não compete com o ACE2 pela ligação ao RBD. Ao contrário do CR3022, os anticorpos direcionados ao SARS RBD mais conhecidos competem com o ACE2 pela ligação ao RBD. Os epítopos desses anticorpos são muito diferentes dos de CR3022. De fato, foi demonstrado que o CR3022 pode sinergizar com outros anticorpos direcionados ao RBD para neutralizar o SARS-CoV. Embora o próprio CR3022 não possa neutralizar o SARS-CoV-2 neste ensaio in vitro, ainda é preciso determinar se o CR3022 pode sinergizar com outros anticorpos monoclonais direcionados ao RBD do SARS-CoV-2 para neutralização.(Meng Yuan, Nicholas C. Wu, Xueyong Zhu, Chang-Chun D. Lee , Ray TY Então, Huibin Lv, Chris KP Mok, Ian A. Wilson )

A estrutura crio-EM recentemente determinada da proteína homotrimérica SARS-CoV-2 S demonstrou que o RBD, como em outros coronavírus, pode sofrer um movimento semelhante a dobradiça para fazer a transição entre “up” ou “para baixo”. O receptor do host ACE2 só pode interagir com o RBD quando está na conformação “up”, enquanto a conformação “down” é inacessível ao ACE2. Curiosamente, o epítopo do CR3022 também é acessível apenas quando o RBD está na conformação “para cima”. No entanto, mesmo quando um RBD na proteína SARS-CoV-2 S está na conformação “up”, a ligação do CR3022 ao RBD ainda pode ser estereoquimicamente impedida. O alinhamento estrutural do complexo CR3022-SARS-CoV-2 RBD com a proteína SARS-CoV-2 S indica que a região variável CR3022 entraria em conflito com o RBD no protômero adjacente se este adotasse uma conformação “descendente”. Além disso, o domínio variável CR3022 entraria em conflito com o S2 sob o RBD e a região constante CR3022 entraria em conflito com o domínio N-terminal. Embora em comparação com o SARS-CoV-2, a conformação ascendente do RBD no SARS-CoV tenha um ângulo diédrico maior em relação ao plano horizontal da proteína S, os mesmos confrontos descritos acima existiriam no SARS Proteína S-CoV. (Meng Yuan, Nicholas C. Wu, Xueyong Zhu, Chang-Chun D. Lee , Ray TY Então, Huibin Lv, Chris KP Mok, Ian A. Wilson )

Para que o CR3022 se ligue à proteína S, os confrontos descritos acima precisam ser resolvidos. O conflito com o domínio variável CR3022 pode ser parcialmente aliviado quando o RBD alvo em um protômero do trimer e o RBD no protômero adjacente estão ambos na conformação “up”. De notar, a proteína SARS-CoV S com dois RBDs na conformação “up” foi observada em estudos crio-EM. No entanto, ainda existem conflitos no domínio N-terminal (NTD) e S2 na configuração de dois “up”. A modelagem estrutural adicional mostra que todos os confrontos podem ser evitados com uma leve rotação do RBD alvo na configuração de duplo “up”. É provável que essa alteração conformacional seja fisiológica relevante, uma vez que o CR3022 pode neutralizar o SARS-CoV. Além disso, nosso experimento ELISA demonstrou que o CR3022 é capaz de interagir com o vírus SARS-CoV-2. Enquanto os sinais de ligação de CR3022 e m396, que é um anticorpo específico para SARS-CoV ao vírus SARS-CoV, foram comparáveis no ELISA (valor de p> 0,05, bicaudal) teste t ), CR3022 teve um sinal de ligação significativamente maior em comparação com m396 ao vírus SARS-CoV-2 (valor p = 0,003, teste t bicaudal), embora menor que o SARS CoV , consistente com a sua ligação relativa ao RBD. (MengYuan, Nicholas C. Wu, Xueyong Zhu, Chang-Chun D. Lee , Ray TY Então, Huibin Lv, Chris KP Mok, Ian A. Wilson).

Segundo Revisão ampla da Literatura Médica, serão discorridos os seguintes pontos com as principais informações sobre a pandemia de SARS-COV-2 e o quadro atual da doença no Brasil e no mundo:

CONTÁGIO E CONTAMINAÇÃO. O SARS-COV-2 passa de cada pessoa contaminada para três a cinco pessoas. O que significa que, sem nenhuma medida de contenção, o número de casos tem potencial de dobrar, em média, a cada quatro dias. Em ambientes fechados o contágio é muito maior, sobretudo se se faz uso de ar condicionado, onde a troca de ar é aquém da ideal. O contágio é rápido uma vez que há uma faixa grande de pessoas que são pré-sintomáticas e durante essa fase seguem transmitindo mesmo antes de apresentar os sintomas.

RISCO. Todos nós estamos susceptíveis a infecção, alguns mais vulneráveis.

PREVENÇÃO. São quatro as principais formas de prevenção: a) distanciamento social (de no mínimo 1,5 a 2 metros entre cada pessoa; impedir qualquer tipo de aglomeração); b) o uso correto de máscara; c) lavar as mãos por inteiro com frequência; d) e isolamento social (diminuir ao máximo a saída de casa).

CONSEQUÊNCIAS DO CONTÁGIO. Entre as pessoas que têm contato com o vírus, talvez até 20% podem não desenvolver sintomas (são assintomáticas); das pessoas que desenvolvem sintoma, 80% terão quadro brando, 20% precisarão de algum tipo de atendimento no hospital e de 5 a 15% precisarão de UTI (pulmão artificial). A letalidade está variando de 0,6% a 9%, e é mais alta nas populações vulneráveis.

SINTOMAS. O período de incubação da doença varia de 1 a 14 dias, mas a maioria manifesta a infecção do 3º ao 5º dia. A pessoa já começa a transmitir 2 a 3 dias antes de apresentar os sintomas (por isto é recomendado o uso de máscara para todos: “você usa máscara e me protege, eu uso e te protejo”).

IMUNIDADE. Não se pode fazer inferências conclusivas sobre a imunidade adquirida por quem foi infectado pelo novo Coronavírus e saber por quanto período esta imunidade é protetora. Isto é, se a pessoa não pega mais a doença, e por quanto tempo ela fica protegida. O TEMPO DE ACOMPANHAMENTO DOS primeiros casos ainda é curto, mas provavelmente a imunidade deve durar pelo menos 12 meses, mas temos que aguardar novos estudos para comprovação.

SEQUELAS. Todas as enfermidades provocam muitas consequências, mesmo que num índice muito pequeno. Como a covid-19 está atingindo milhões de pessoas, temos tido relatos de várias sequelas em distintos órgãos, de falência pulmonar, cardíaca a cerebral, entre outras mais raras. Isso se dá porque o volume de contágio é muito grande. No entanto, a maioria das pessoas se recupera totalmente, sem sequelas.

TESTES NO BRASIL. O Brasil está na rabeira do mundo em termos de número de testes por milhões de habitantes, junto com Paquistão, Índia, Equador e México. No Brasil só enxergamos quem está indo em busca de atendimento e com o caso grave, em função da ausência de testes, o que significa ver cerca de 1 caso em cada 8. Em grande parte das localidades se testa apenas quem já morreu, o que significa cerca de 1 para cada 20 casos. O número de testes mínimo seria de 15 a 20 para cada 10 mil habitantes. No Brasil teríamos que testar de 300 a 500 mil pessoas por dia. No entanto, até agora não testamos, ao todo, nem em 1 milhão de pessoas. Países como Alemanha, Bélgica, Rússia e EUA estão chegando a 10 milhões de testes, a China, além da enorme quantidade de estes já feito, testará 11 milhões de pessoas só na região de Wuhan. No Brasil, Minas Gerais está na rabeira em números de testes, ou seja, o estado é a rabeira da rabeira do mundo.

GRAVIDADE DA PANDEMIA. A gravidade do novo Coronavírus é evidenciada quando se observa que apenas 5% da população da Espanha, onde assistimos a um caos social, se infectou; e apenas 11% da população de Madrid, onde a situação gerou comoção mundial; nem 5% da população da francesa foi infectada, apesar de todo caos que assistimos no país.

IMUNIDADE POPULACIONAL. Esperar que 60 a 70% da população se contamine para atingir a imunidade em toda população – situação em que o vírus tenderia a sumir daquela população – não é viável. No caso do Brasil, de 210 milhões de habitantes, considerando que 60% venha a ter contato com o vírus, e uma taxa de letalidade de 0,7%. Teríamos, assim, 880 mil mortos, o que atesta que “deixar o vírus circular”, ou tratar como “é normal, algumas pessoas terão que morrer”, não deve ser uma política. O isolamento se faz necessário para que ganhemos tempo para desenvolver novos e melhores tratamentos, e para que a capacidade hospitalar tenha condições de atender quem precise.

DESIGUALDADE SOCIAL E SAÚDE. O número de mortes é maior entre os mais pobres, mais vulneráveis e negros, pela exposição maior a outras doenças, menor acesso a saúde, residência em locais insalubres, sem saneamento, mais aglomerados e mais dificuldade de acesso ao tratamento e testagem.

ISOLAMENTO SOCIAL. O isolamento social adequado é aquele em que todo mundo deveria ficar em casa; ao sair para compras ir de máscaras, e ficar o menos tempo possível nos estabelecimentos comerciais. E caso presencie aglomeração, denunciar às autoridades sanitárias e não entrar enquanto mantiver a aglomeração. Quando se consegue parar tudo, com isolamento social rígido, o número de novos casos tende a cair em 70%, como foi na França e em Nova York. Cidades como São Paulo, que está com taxa de ocupação dos leitos de 80 a 90%, já deveriam ter decretado isolamento rígido, pois, uma vez saturado, e com os casos chegando no interior, se demora um bom tempo para conseguir reduzir o índice de contágio.

QUARENTENAS MALFEITAS prolongam o problema de saúde e a recuperação econômica, pois prolongam os períodos de quarentena, e aumentam o número de períodos em que se é obrigado a recorrer a isolamentos rígidos.

CRITÉRIOS PARA SE PENSAR O FIM DO ISOLAMENTO SOCIAL. Para se pensar em flexibilizar o isolamento social é preciso levar em conta: (1) transmissão do vírus controlada; (2) capacidade do sistema de saúde suficiente; (3) ampla testagem da população; (4) medidas preventivas e de esclarecimento da população; (5) controle das fronteiras para se evitar importação de novos casos; (6) medidas de higiene incorporadas ao hábito da população.

DIFUSÃO PELO BRASIL. No Brasil, todas as cidades com mais de 100 mil habitantes já têm casos, e agora já se alcança a maioria daquelas com mais de 50 mil, chegando as cidades com populações menores. O que levará a uma pressão nas grandes cidades e nas capitais. A tendência é um grande crescimento do contágio no interior já que, pela falta de testes, e pelo deslocamento dessas pessoas para tratamento em outras cidades, não se vê o problema no dia a dia.

TRATAMENTOS. Até o momento não temos tratamento que diminua o contágio; nem que evite a necessidade de UTI; temos tratamentos, ainda em teste, que parecem reduzir o tempo de UTI e de internação. Qualidade do cuidado ao paciente é de extrema importância e faz a diferença. Em uma unidade de UTI muito cheia esta qualidade pode ser prejudicada e impactar na letalidade

FUNDO PARA VACINA, E O BRASIL ESTÁ FORA. Um grande fundo foi criado pela União Europeia para desenvolvimento de uma vacina, tendo em vista potencializar um estudo avançado desenvolvido na Alemanha. Quem participa do fundo terá aceso prioritário aos resultados. Apenas Brasil e EUA das grandes potências não participaram do fundo. Os EUA têm condições de desenvolver sua própria vacina. E por falar em EUA, eles tentaram comprar exclusividade no acesso a essa vacina desenvolvida na Alemanha, mas o país proibiu. Isso mesmo, os Estados Unidos queriam que nenhum outro país pudesse acessar a vacina. Os EUA também tentaram impedir que a empresa 3M exportasse máscaras para outros países, e tentou garantir que toda produção chinesa de EPIs (equipamentos de proteção individual) fosse só para os EUA. É os EUA sendo os EUA!

CLOROQUINA. Sua eficácia ainda não foi comprovada. Os estudos indicam que os efeitos colaterais são muito severos e o número de óbitos de quem usa tende a ser maior do que o de quem não utiliza.

O NEGACIONISMO. O ataque à ciência foi uma constante na história da humanidade sempre que as descobertas científicas – como por exemplo que o isolamento social é importante para se diminuir o contágio – interferem em interesses econômicos e políticos.

DURAÇÃO E NOVO NORMAL. Na ausência de tratamento e vacinas, a projeção é que até 2022 tenhamos que conviver com medidas de distanciamento físico, isolamento, máscaras, lavar as mãos com frequência e impedir aglomerações. As mudanças necessárias nesse período têm sido chamadas de “novo normal”, que requererá muitas adaptações. A covid-19 acelerou mudanças que já vinham em curso, como trabalho em casa, compras pela internet, uso do carro, uso do celular para funções variadas, filmes e apresentações em casa. E trará muitos outros hábitos. Neste momento de crise, temos a oportunidade de mudar o sistema capitalista de produção e concentração de renda, desigualdade, destruição da natureza. Podemos lutar para reconstruir algo mais justo, onde a natureza e os povos da floresta sejam respeitados e valorizados (OMS, 2020).

“O SARS-CoV-2, um vírus envolto em RNA de fita simples, tem como alvo células através da proteína do pico estrutural (S) viral que se liga ao receptor da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2). Após a ligação do receptor, a partícula do vírus usa receptores de células hospedeiras e endossomos para entrar nas células. Uma serina protease transmembranar do tipo 2 do hospedeiro, TMPRSS2, facilita a entrada de células através da proteína S. Uma vez dentro da célula, são sintetizadas poliproteínas virais que codificam para o complexo replicase-transcriptase. O vírus então sintetiza o RNA via sua RNA polimerase dependente de RNA. As proteínas estruturais são sintetizadas levando à conclusão da montagem e liberação de partículas virais. Essas etapas do ciclo de vida viral fornecem possíveis alvos para terapia medicamentosa. Alvos de drogas promissores incluem proteínas não estruturais (por exemplo, protease do tipo 3-quimotripsina, protease do tipo papaína, RNA polimerase dependente de RNA), que compartilham homologia com outros novos coronavírus (nCoVs). Alvos de drogas adicionais incluem a entrada viral e vias de regulação imune.” (James M. Sanders, PhD, PharmD ; Marguerite L. Monogue, PharmD ; Tomasz Z. Jodlowski, PharmD)

A nova pneumonia devido ao COVID-19 é uma doença infecciosa respiratória aguda contagiosa, cujo sintomas são febre, tosse seca, fadiga, dispnéia, dificuldade respiratória, além do achado de vidro fosco nos pulmões.

O ácido nucleico do novo coronavírus é um RNA de cadeia positiva, cuja as proteínas estruturais são spike Protein (S), proteína de envelope (E), proteína de membrana (M) e fosfoproteína nucleocapsídica, e as proteínas não estruturais são orf1ab, ORF3a, ORF6, ORF7a, ORF10 e ORF8.

Em pacientes com pneumonia por coronavírus existe uma anormalidade dos índices bioquímicos, com dimunuição da hemoglobina e aumento dos valores de ferritina sérica, taxa de sedimentação de eritrócitos, proteína C reativa, albumina e desidrogenase lactica, dessa forma demostrando uma elevação do heme.

A hemoglobina consiste em quatro subunidades, 2-α e 2-β, e cada subunidade possui um heme ligado a ferro. O heme é composto por uma porfirina e um íon de ferro.

Sabe-se que a ORF8 e a glicoproteína de superfície do vírus tem uma função de combinar com a porfirina para formar um complexo, enquanto a orf1ab, a ORF10, a ORF3a atacam coordenadamente o heme na cadeia 1-beta da hemoglobina para dissociar o ferro e formar a porfirina.

O vírus ataca a hemoglobina tanto na oxidação como na desoxigenação, dessa forma haverá ação do orf1ab que ficará no meio das cadeias alfa e beta, ORF10 se posiciona abaixo da cadeia beta e ORF3a se posiciona no meio das cadeias 1-alfa e 2-alfa. Esse macanismo acontece para que o orf1ab cause alterações nas cadeias alfa e beta, ORF3A force a cadeia 2-alfa a atacar a cadeia beta para desse modo apresentar seu heme e o ORF10 se ligue a cadeia 1-beta, ocasionando a impactação dos átomos de ferro. Tudo isso resultará na dissociação do heme em porfirina e ferro e o orf1ab finalmente poderá se ligar a porfirina.

Esse acontecimento na hemoglobina oxidada levará a diminuição de hemoglobina para o transpote de oxigênio, e no caso da hemoglobina desoxidada ocorrerá declínio de hemoglobina para transportar dióxido de carbono e açúcar no sangue. Devido a isso, nas células pulmonares ocorrerá uma inflamação rigorosa que levará a incapacidade de trocar dióxido de carbono e oxigênio normalmente, resultando em sintomas e em imagens pulmonares semelhantes a vidro fosco. Pacientes com problemas respiratórios têm sintomas bastante agravados.” O novo coronavírus, causador de uma doença pulmonar grave — a covid-19 —, já se espalhou para mais de 150 países.

Uma série de estudos divulgados nos últimos meses e a observação clínica dos profissionais que estão na linha de frente indicam as possíveis sequelas que a doença pode deixar — ainda que não seja possível dizer se elas são temporárias ou perenes.

Já se sabe, por exemplo, que alguns sintomas podem persistir não apenas entre aqueles que tiveram casos mais graves da doença e que, além de danos nos pulmões, o Sars-CoV-2 pode afetar o coração, os rins, o intestino, o sistema vascular e até o cérebro.

Respiração comprometida após a alta

Em conformidade às observações clínicas do pneumologista Gustavo Prado, do hospital Alemão Oswaldo Cruz, pontua que tem recebido um volume expressivo de pacientes que tiveram quadros moderados de covid-19 e relatam, por exemplo, cansaço e falta de ar.

Um dos primeiros estudos sobre a função pulmonar de pacientes que haviam acabado de receber alta na China indicava, em abril, que a redução da capacidade pulmonar era uma das principais consequências observadas mesmo entre aqueles que não chegaram a ficar em estado crítico.

Publicado em abril no European Respiratory Journal, o trabalho ressaltava a ocorrência de fenômenos semelhantes em epidemias causadas por outros coronavírus, os da Sars e da Mers, em que as sequelas se estenderam por meses ou anos em alguns casos.

Mais recentemente, uma pesquisa publicada no Journal of the American Medical Association (JAMA) verificou que, entre 143 pacientes avaliados na Itália, apenas 12,6% haviam sido internados em uma UTI, mas 87,4% relatavam persistência de pelo menos um sintoma, entre eles fadiga e falta de ar, mais de dois meses depois de terem alta.

Segundo afirma o pneumologista do Fleury João Salge: “A gente tem visto mesmo uma latência para a recuperação plena dos pacientes que tiveram quadros moderados”.

Muitos desses pacientes, ele conta, retornam às atividades do dia a dia, mas relatam cansaço e veem sua produtividade e qualidade de vida afetados.

A eles, o médico tem recomendado que façam exercícios físicos, respeitando as limitações do momento, e que tentem pouco a pouco desafiar o organismo para recuperar o condicionamento.

Vale ressaltar que ainda não se sabe por quanto tempo esses sintomas podem se estender.

Fibrose pulmonar

Nos casos mais graves, é possível que haja sequelas permanentes, como a fibrose pulmonar, uma doença crônica caracterizada pela formação de cicatrizes no tecido pulmonar.

“A cicatriz preenche o espaço, mas não tem a mesma elasticidade, as mesmas características do tecido original”, explica Prado.

Assim, o pulmão expande menos, ou com maior dificuldade, com uma consequente perda de eficiência nas trocas gasosas. Com a redução da capacidade respiratória vem a falta de ar e o cansaço frequentes.

A fibrose pode ser causada pela inflamação intensa e generalizada que o organismo provoca para tentar expulsar o vírus do corpo. Nesse caso, ela é consequência do processo de reparação natural do tecido danificado.

Figura: Paciente com quadro grave de COVID-19 submetido à ventilação mecânica (OMS, 2020).
Mas também pode ser resultado do próprio tratamento, quando o paciente é intubado, por exemplo.

“Apesar de necessária na síndrome respiratória grave, a ventilação não adequada pode impor estresse sobre tecidos pulmonares — por uma distensão exagerada, pela manutenção de pressões altas no enchimento do pulmões ou pela oferta de oxigênio exagerada”, exemplifica Prado.

É a chamada lesão pulmonar induzida pela ventilação, ou VILI (acrônimo da expressão em inglês “ventilator-induced lung injury”), que pode evoluir para uma fibrose.

Síndrome pós-UTI

Longe de ser exclusividade da covid-19, esse tipo de lesão caracteriza diversas síndromes respiratórias mais graves.

A particularidade, nesse caso, é o fato de que o intervalo de internação dos pacientes infectados pelo novo coronavírus costuma ser maior, o que aumenta a probabilidade de ocorrência desse tipo de sequela.

“Eles ficam muito tempo intubados, traqueostomizados, em ECMO (sigla para “extracorporeal membrane oxygenation”, ou oxigenação por membrana extracorporal, que consiste no uso de uma máquina que realiza a função do coração e pulmões e bombeia o sangue)”, diz a pneumologista e pesquisadora da Fiocruz Margareth Dalcolmo.

O período prolongado no hospital também eleva as chances de outro problema que acomete aqueles afetados por infecções graves: a síndrome pós-UTI.

Os sintomas vão desde perda de força muscular, alterações da sensibilidade e da força motora por disfunção dos nervos até depressão, ansiedade, alterações cognitivas, prejuízo de memória e da capacidade de raciocínio.

Os casos graves de pacientes infectados pelo novo Coronavírus são a minoria, cerca de 5% do total. Diante de uma pandemia de grandes proporções, entretanto, um percentual pequeno pode significar números absolutos elevados. Entre cerca de 11 milhões de recuperados, por exemplo, os 5% se tornam 550 mil.

Nesse sentido, Prado, do Hospital Alemão Oswaldo Cruz, chama atenção para o fato que parte desse grande contingente vai precisar de acompanhamento médico por algum tempo, seja no SUS ou na saúde privada.

“E boa parte dos pacientes ainda pertence à população economicamente ativa. A gente precisa desmistificar um pouco essa ideia de que é só o idoso com comorbidade”, acrescenta.

‘Marco zero’

Os pulmões são uma espécie de “marco zero” para o Sars-CoV-2. Uma vez que o vírus consegue atravessar nossa barreira imunológica e se instala no pulmão, ele segue fazendo estragos em outros órgãos.

Segundo um estudo publicado em abril na revista Science destacava que um possível sinalizador das regiões mais vulneráveis do corpo seria aquelas ricas em receptores chamados ECA2 (enzima conversora da angiotensina 2).

Vale ressaltar que a função é de regular a pressão sanguínea, essas proteínas ficam na superfície da célula e são usadas como porta de entrada pelo vírus, que utiliza a estrutura celular para se reproduzir.

Os pulmões (especificamente os alvéolos pulmonares), o ECA2 também é encontrado em outros órgãos como o coração, o intestino e os rins — que têm sofrido lesões importantes em pacientes em estado mais grave; portanto, trata-se de uma doença sistêmica.

Os cientistas ainda investigam se esses danos são causados diretamente pelo vírus ou por fatores indiretos ligados à doença.

Cientificamente, verifica-se, por exemplo, é que a “tempestade inflamatória” que o sistema imunológico gera para tentar combater o SARS-COV-2, causando a inundação do organismo por citocinas, consequentemente, acabará lesionando esses órgãos supracitados. Parte também pode ser uma consequência da própria infecção.

Rins e coração

Em conformidade pesquisas recentes — com resultados preocupantes — realizadas na Alemanha apontou que, entre 100 pacientes recuperados, 78% apresentaram algum tipo de anomalia no coração mais de dois meses após a alta. Boa parte (67%) tivera uma forma branda da doença e sequer havia sido hospitalizada.

No caso dos rins, as evidências mostram uma incidência elevada de falência entre os casos mais graves de covid-19.

Foi constatado clinicamente com dados de pacientes internados em Nova York entre 1 de março e 5 de abril de 2020, revelou que, dentre 5.449, mais de um terço, 1.993, desenvolveram insuficiência renal aguda.

Cérebro

A ocorrência de uma série de sintomas neurológicos que irão de confusão mental e dificuldade cognitiva a delírio também tem sido documentada entre pacientes com SARS-COV-2.

Segundo o neurologista Jaderson Costa da Costa pontuou que, entre os casos mais graves atendidos pela equipe no Hospital São Lucas, em Porto Alegre, têm sido observadas convulsões, casos de síndrome de Guillain-Barré (que ataca o sistema nervoso e causa fraqueza muscular) e de encefalite, a inflamação do parênquima do encéfalo.

Segundo pesquisas científicas recentes da University College London chamou atenção para um caso raro e grave de encefalite que tem acometido alguns pacientes com o novo Coronavírus — a encefalomielite aguda disseminada.

Sistema vascular

Foi verificada também outra complicação neurológica que os médicos observaram em pacientes com casos graves é a ocorrência de acidentes vasculares cerebrais (AVC).

Por alguma razão que os cientistas ainda desconhecem, o novo coronavírus aumenta a tendência de coagulação do sangue.

Tanto que um fragmento de proteína usado no diagnóstico de trombose, o dímero-D, virou um marcador de gravidade para pacientes com SARS-COV-2.

“Em decorrências das constatações clínicas, vale pontuar que coagulação desenfreada poderá ocasionar a um tromboembolismo venoso, ou seja, o bloqueio de uma via sanguínea, que poderá acabar causando AVC, embolia pulmonar ou a necrose de extremidades, levando à necessidade de amputação, o que também tem sido observado em pacientes com SARS-COV-2 (Conforme NATURE MEDICINE, 2020):

Segundo a OMS, a sintomatologia característica desta doença (COVID-19) parece se manifestar com um quadro de febre, acompanhada por tosse seca.

Após uma semana, provoca dificuldade para respirar e alguns pacientes necessitam de tratamento hospitalar.

Raramente, a infecção parece causar espirros ou secreção nasal.

O período de incubação — tempo decorrido entre o contágio e o surgimento dos primeiros sintomas — dura até 14 dias, de acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS).

Mas alguns pesquisadores acreditam que pode ser de até 24 dias.

E, segundo cientistas chineses, alguns pacientes podem transmitir o vírus mesmo antes do aparecimento dos sintomas.

Quão letal é o novo coronavírus?

Com base em dados de 44 mil pacientes infectados pelo novo coronavírus, a OMS informa que:

– 81% desenvolvem sintomas leves;

– 14% desenvolvem sintomas graves;

– 5% ficam em estado crítico.

A proporção de mortes causadas pela doença parece baixa (entre 1% e 2%) — mas as estatísticas não são confiáveis.

Milhares de pacientes que ainda estão sendo tratadas podem morrer, o que aumentaria a taxa. Por outro lado, também não está claro quantos casos leves podem não ter sido reportados, então a taxa de mortalidade também pode ser menor.

Para efeito de comparação, cerca de um bilhão de pessoas pegam influenza, vírus da gripe, todos os anos, que provoca de 290 mil a 650 mil mortes. A gravidade da gripe muda a cada ano.

Os novos coronavírus apresentam tratamento ou cura?

Hodiernamente conforme ressalta a OMS, o tratamento consiste no básico — manter o corpo do paciente funcionando, o que inclui oferecer suporte respiratório, até que o sistema imunológico dele seja capaz de combater o vírus.

Mas os cientistas estão pesquisando incansavelmente para desenvolver uma vacina, e a expectativa é que seja testada em humanos até o fim deste ano.

Os hospitais também estão testando medicamentos antivirais para verificar se têm algum efeito.

Como posso me proteger?

A OMS preconiza em seu protocolo:

– Lavar as mãos (sabão ou álcool em gel podem matar o vírus);

– Cobrir a boca e o nariz ao tossir e espirrar, de preferência com um lenço de papel, e lavar as mãos depois, para evitar que o vírus se propague;

– Evitar passar a mão nos olhos, nariz e boca — se você tocar uma superfície contaminada pelo vírus, poderá transferi-lo para o seu corpo;

– Não ficar muito perto de pessoas tossindo, espirrando ou com febre. Idealmente, mantenha pelo menos 1 metro de distância.

Quão rápido o vírus se espalha?

O poder de disseminação do SARS-COV-2 é altamente preocupante, uma vez que milhares de novos casos estão sendo registrados todos os dias. No entanto, os analistas acreditam que a real dimensão do surto pode ser 10 vezes maior que os números oficiais indicam.

Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), pontua estar preocupada com o número de casos sem relação direta com a China e afirmou que a “janela de oportunidade para conter o vírus está se estreitando”.

Como gripes e resfriados tendem a se espalhar mais rapidamente no inverno, há esperança de que a mudança de estação no hemisfério norte possa ajudar a deter o surto.

É importante ressaltar, no entanto, que uma variedade diferente de coronavírus — causador da síndrome respiratória do Oriente Médio (Mers), por exemplo — surgiu no verão, na Arábia Saudita, então não há garantias de que o clima mais quente interrompa o surto.

Sabendo que a cloroquina pode competir com a porfirina, se ligando à proteína viral ou porfirina, esse remédio poderia impedir que orf1ab, ORF3a e ORF10 atacassem o heme para formar a porfirina e inibissem a ligação da ORF8 e glicoproteínas de superfície às porfirinas até determinado ponto, para de maneira significativa ocasionar alivio dos sintomas respiratórios.”

Essas informações tem grande relevância devido ao cenário atual podendo ajudar na resolução de medicamentos, tratamento e prevenção da agravamentos como penumonia.

Cloroquina/Hidroxicloroquina

“A cloroquina e a hidroxicloroquina têm uma longa história na prevenção e tratamento da malária e no tratamento de doenças inflamatórias crônicas, incluindo lúpus eritematoso sistêmico (LES) e artrite reumatóide(AR). Cloroquina e a hidroxicloroquina parecem bloquear a entrada viral nas células, inibindo a glicosilação dos receptores do hospedeiro, o processamento proteolítico e a acidificação endossômica. Esses agentes também têm efeitos imunomoduladores através da atenuação da produção de citocinas e inibição da atividade autofagia e lisossômica nas células hospedeiras. Cloroquina inibe a SARS-CoV-2 in vitro com uma concentração efetiva até a metade (EC 50) na faixa micromolar baixa. A hidroxicloroquina possui atividade in vitro com um EC 50 menor para SARS-CoV-2 em comparação com a cloroquina após 24 horas de crescimento (hidroxicloroquina: EC 50 = 6,14 μM e cloroquina: EC 50 = 23,90 μM).” (James M. Sanders, PhD, PharmD ;Marguerite L. Monogue, PharmD ; Tomasz Z. Jodlowski, PharmD)

“A dosagem de cloroquina para tratar COVID-19 consistiu em 500 mg por via oral uma ou duas vezes ao dia. No entanto, existe uma escassez de dados sobre a dose ideal para garantir a segurança e a eficácia da cloroquina. As recomendações de dosagem de hidroxicloroquina para o LES geralmente são 400 mg por via oral diariamente. No entanto, um estudo de modelagem farmacocinética fisiologicamente recomendado recomendou que o regime de dosagem ideal para a hidroxicloroquina no tratamento com COVID-19 seja uma dose inicial de 400 mg duas vezes ao dia por 1 dia, seguida de 200 mg duas vezes ao dia. Em contraste, são feitas recomendações alternativas para a dose diária total de 600 mg, com base na segurança e na experiência clínica da doença de Whipple. Mais estudos são necessários para delinear a dose ideal de COVID-19.” (James M. Sanders, PhD, PharmD ; Marguerite L. Monogue, PharmD ; Tomasz Z. Jodlowski, PharmD)

Um estudo feito pelo Instituto Hospital Universitário de Infecção do Mediterrêneo, em Marselha, associou a hidroxicloroquina à azitromicina, e obtiveram bons resultados. “Ao comparar o efeito do tratamento com hidroxicloroquina como uma única droga e o efeito da hidroxicloroquina e azitromicina em combinação, a proporção de pacientes que tiveram resultados negativos de PCR em amostras nasofaríngeas foi significativamente diferente entre os dois grupos nos dias 3-4-5 e 6 pós -inclusão. No dia6 após a inclusão, 100% dos pacientes tratados com combinação de hidroxicloroquina e azitromicina foram curados virologicamente, comparados com 57,1% em pacientes tratados apenas com hidroxicloroquina e 12,5% no grupo controle (p <0,001). O efeito do medicamento foi significativamente maior em pacientes com sintomas de ITRI e ITRI, em comparação com pacientes assintomáticos com p <0,05 (dados não mostrados).” (Philippe Gautret, Jean-Christophe Lagier, Philippe Parola, Van Thuan Hoang )

“A cloroquina e a hidroxicloroquina são relativamente bem toleradas, como demonstrado por uma vasta experiência em pacientes com LES e malária. No entanto, ambos os agentes podem causar efeitos adversos raros e graves (<10%), incluindo prolongamento do intervalo QTc, hipoglicemia, efeitos neuropsiquiátricos e retinopatia. A eletrocardiografia de linha de base para avaliar QTc prolongado é aconselhável antes e após o início desses medicamentos devido ao potencial de arritmias, especialmente em pacientes gravemente enfermos e em uso concomitante de prolongamentos do intervalo QT, como azitromicina e fluoroquinolonas. Não foram relatados efeitos adversos significativos para a cloroquina nas doses e durações propostas para COVID-19. O uso de cloroquina e hidroxicloroquina na gravidez é geralmente considerado seguro. Uma revisão de 12 estudos, incluindo 588 pacientes que receberam cloroquina ou hidroxicloroquina durante a gravidez, não encontrou toxicidade ocular infantil evidente.” (James M. Sanders, PhD, PharmD ; Marguerite L. Monogue, PharmD ; Tomasz Z. Jodlowski, PharmD)

Lopinavir/ Ritonavir

“O Lopinavir / ritonavir, um agente de combinação oral aprovado pela FDA para o tratamento do HIV, demonstrou atividade in vitro contra outros novos coronavírus através da inibição da protease do tipo 3-quimotripsina. Não existem dados publicados sobre SARS-CoV-2 in vitro para lopinavir / ritonavir. Uma revisão sistemática de lopinavir / ritonavir para o tratamento de SARS e MERS encontrou limitados estudos disponíveis, com a maioria destes investigando SARS. Os estudos clínicos em SARS foram associados a taxas reduzidas de mortalidade e intubação, mas sua natureza observacional retrospectiva impede conclusões definitivas. O momento da administração durante a fase inicial de pico de replicação viral (7-10 dias iniciais) parece ser importante porque o início tardio da terapia com lopinavir / ritonavir não teve efeito sobre os resultados clínicos.” (James M. Sanders, PhD, PharmD ; Marguerite L. Monogue, PharmD ; Tomasz Z. Jodlowski, PharmD)

Um estudo feito por Jaegyun Lim, Seunghyun Jeon, Hyun-Young Shin, Moon Jung Kim, Yu Min Seong com o Lopinavir e Ritonavir teve resultados positivos. “Quando lopinavir / ritonavir foi usado, encontramos cargas virais reduzidas e melhora dos sintomas clínicos durante o tratamento. Portanto, o lopinavir / ritonavirpode ser recomendado para grupos de risco relativamente alto de pneumonia por COVID-19 (pacientes idosos ou pacientes com doenças subjacentes) desde o estágio inicial. Mas precisamos de mais evidências para provar a eficácia clínica do lopinavir / ritonavir com base em ensaios clínicos bem controlados.”

Porém, um estudo feito no Hospital Jin Yin-Tan, Wuhan, Província de Hubei, China, não observou nenhum benefício com o uso do Lopinavir e Ritonavir. “Descobrimos que o tratamento com lopinavir – ritonavirnão acelerou significativamente a melhora clínica, reduziu a mortalidade ou diminuiu a detectabilidade do RNA viral da garganta em pacientes com Covid-19 grave.” (Bin Cao, MD, Yeming Wang, MD, Danning Wen, MD, et al)

“O regime de dosagem de lopinavir / ritonavir mais comumente usado e estudado para o tratamento com COVID-19 é de 400 mg / 100 mg duas vezes ao dia por até 14 dias. Dadas as interações medicamentosas significativas e as possíveis reações adversas aos medicamentos, é necessária uma revisão cuidadosa dos medicamentos e monitoramento concomitantes, se este medicamento for usado. Os efeitos adversos do lopinavir / ritonavir incluem desconforto gastrointestinal, como náusea e diarréia (até 28%) e hepatotoxicidade(2% -10%). Em pacientes com COVID-19, esses efeitos adversos podem ser exacerbados por terapia combinada ou infecção viral, porque aproximadamente 20% a 30% dos pacientes apresentam transaminases elevadas na apresentação com COVID-19. Um ECR recente mostrou que aproximadamente 50% dos pacientes com lopinavir / ritonavir experimentaram um efeito adverso e 14% dos pacientes interromperam a terapia devido a efeitos adversos gastrointestinais.” (James M. Sanders, PhD, PharmD ; Marguerite L. Monogue, PharmD ; Tomasz Z. Jodlowski, PharmD)

Ribavirina

“Uma revisão sistemática da experiência clínica com ribavirina no tratamento da SARS revelou resultados inconclusivos em 26 dos 30 estudos revisados, com 4 estudos demonstrando possíveis danos devido a efeitos adversos, incluindo toxicidade hematológica e hepática. 37 No tratamento de MERS, a ribavirina, geralmente em combinação com interferons, não demonstrou efeito discernível nos resultados clínicos ou na depuração viral. 38 , 49 Uma escassez de dados clínicos com ribavirina para SARS-CoV-2 significa que seu papel terapêutico deve ser extrapolado de outros dados de nCoV.” (James M. Sanders, PhD, PharmD ; Marguerite L. Monogue, PharmD ; Tomasz Z. Jodlowski, PharmD)

“Os dados inconclusivos de eficácia com ribavirinapara outros nCoVs e sua toxicidade substancial sugerem que ele tem valor limitado para o tratamento de COVID-19. Se usada, a terapia combinada provavelmente oferece a melhor chance de eficácia clínica.” (James M. Sanders, PhD, PharmD ; Marguerite L. Monogue, PharmD ; Tomasz Z. Jodlowski, PharmD)

IECA/BRAS

“Esses medicamentos regulam positivamente os receptores ACE2, o que teoricamente poderia levar a piores resultados se a entrada viral fosse aumentada. Por outro lado, os bloqueadores dos receptores da angiotensina poderiam teoricamente fornecer benefício clínico via bloqueio dos receptores ACE2. Existem dados in vitro conflitantes para determinar se esses agentes têm um efeito prejudicial ou protetor em pacientes com COVID-19. Pesquisas pendentes, sociedades clínicas e diretrizes de prática recomendam a continuação da terapia para pacientes que já tomam um desses agentes.” (James M. Sanders, PhD, PharmD ; Marguerite L. Monogue, PharmD ; Tomasz Z. Jodlowski, PharmD)

Redemsivir

“Atualmente, remdesivir é uma terapia potencial promissor para COVID-19 devido ao seu largo espectro, potente atividade in vitro contra várias nCoVs, incluindo SARS-CoV-2 com CE 50 e CE 90 valores de 0,77 uM e 1,76 uM, respectivamente. Nos modelos de infecção pulmonar murina com MERS-CoV, o remdesivirpreveniu a hemorragia pulmonar e reduziu os títulos virais do pulmão mais do que os agentes comparadores.” (James M. Sanders, PhD, PharmD ;Marguerite L. Monogue, PharmD ; Tomasz Z. Jodlowski, PharmD)

“A segurança e a farmacocinética do remdesivirforam avaliadas em ensaios clínicos de fase 1 de dose única e múltipla. 63 As infusões intravenosas entre 3 mg e 225 mg foram bem toleradas, sem qualquer evidência de toxicidade hepática ou renal. O remdesivirdemonstrou farmacocinética linear dentro deste intervalo de doses e uma meia-vida intracelular superior a 35 horas. Após administrações de doses múltiplas, ocorreram elevações reversíveis de aspartatoaminotransferase e alanina transaminase. A dose atual sob investigação é uma dose única de 200 mg, seguida de infusão diária de 100 mg. Nenhum ajuste hepático ou renal é recomendado no momento, mas o início não é recomendado em pacientes com uma taxa de filtração glomerular estimada menor que 30 mL / min.” (James M. Sanders, PhD, PharmD ; Marguerite L. Monogue, PharmD ; Tomasz Z. Jodlowski, PharmD)

M. Wang , R. Cao , L. Zhang , X. Yang , J. Liu , M. Xu , et ai. Fizeram um estudo sobre a cloroquina e a remdesivir. “Nossos resultados revelam que o remdesivir e a cloroquina são altamente eficazes no controle da infecção por 2019-nCoV in vitro. Como esses compostos foram usados em pacientes humanos com histórico de segurança e mostraram-se eficazes contra várias doenças, sugerimos que eles sejam avaliados em pacientes humanos que sofrem da nova doença por coronavírus.”

Plasma Convalescente

“Outra terapia adjuvante potencial para COVID-19 é o uso de plasma convalescente ou imunoglobulinas hiperimunes. 82 A justificativa para esse tratamento é que os anticorpos de pacientes recuperados podem ajudar com a liberação imune de vírus livre e de células infectadas. Relatórios anedóticos ou protocolos para plasma convalescente foram relatados como terapia de resgate em SARS e MERS.” (James M. Sanders, PhD, PharmD ; Marguerite L. Monogue, PharmD ; Tomasz Z. Jodlowski, PharmD)

Um estudo realizado em Shenzhen – China, no Hospital Terceiro Povo Shenzhe, no período de 20 de janeiro a 25 de março de 2020, demonstrou resultados positivos quanto a transfusão de plasma convalescente. “Nesta série preliminar de casos não controlados de 5 pacientes gravemente doentes com COVID-19 e SDRA, a administração de plasma convalescente contendo anticorpos neutralizantes foi seguida por uma melhora em sua condição clínica. O tamanho limitado da amostra e o desenho do estudo impedem uma afirmação definitiva sobre a eficácia potencial desse tratamento, e essas observações requerem avaliação em ensaios clínicos.” Diz Chenguang Shen, PhD ; Zhaoqin Wang, PhD ; Frang Zhao, PhD.

“O plasma convalescente contendo anticorpos neutralizantes tem sido utilizado para tratar um pequeno número de pacientes com doença grave, e resultados preliminares mostram melhora clínica em 5 de 5 pacientes gravemente enfermos com COVID-19 que desenvolveram SDRA. Plataformas de alto rendimento, como o sequenciamento de RNA de célula única em larga escala de células B (enriquecido para células B que produzem anticorpos direcionados à glicoproteína com pico de SARS-CoV-2) de pacientes convalescentes, permitiram a identificação de SARS Anticorpos neutralizantes específicos de CoV-2.”(Xuetao Cao)

Vacina

Mahmoud E. Saad e Rokaya A. Elsalamonyhipotetizaram que a imunidade conferida através da vacina contra o sarampo, pode fornecer proteção parcial contra o COVID-19. Para chegar nessa hipótese, fizeram um estudo sobre a estrutura viral do SARs-CoV-2 e do vírus do sarampo, além de compararem o número de mortos com a cobertura vacinal contra o sarampo na China e Itália.

“A OMS definiu a China como o primeiro epicentro de COVID-19, e a Itália se tornou o segundo, com uma taxa de mortalidade ainda maior. Comparando o número de casos COVID-19 e os associados taxas de mortalidade na China e na Itália a partir do final de 2019 até 25 de março de 2020, mostrou que a Itália tem uma proporção menor e significativamente maior de casos / população COVID19 (57 na China versus 1.431 na Itália) e uma taxa de mortalidade mais alta que a China (2 na China contra 151 na Itália).” (Mahmoud E. Saad e Rokaya A. Elsalamony)

“Ao comparar a vacinação contra o sarampo cobertura nos dois países, China (96,7%) teve maior cobertura que a Itália (84%). De acordo com esse perfil, sugerimos que o casos / população COVID-19 significativamente mais altos e maior taxa de mortalidade na Itália como em comparação com a China pode ser, pelo menos em parte, devido menor cobertura vacinal contra o sarampo em Itália do que china.” (Mahmoud E. Saad e Rokaya A. Elsalamony)

“Da comparação de dados estatísticos da cobertura vacinal do sarampo e os casos de COVID-19, sugerimos que o MCV (vacinas contendo antígenos do vírus do sarampo) possa fornecer proteção parcial contra COVID-19. Esta vacinação induz o sistema imunológico a combater infecção de outros patógenos (além do vírus do sarampo), para diminuir a capacidade do vírus de causar sintomas fatais e controlar o infecção levando a recuperação completa; e devido a estrutural viral semelhante, pode ocorrer uma reação cruzada, levando a proteção parcial contra o COVID-19 em indivíduos vacinados. Consistente com a nossa sugestão, as vacinas de rotina na infância, como o BCG, também foi sugerida para fornecer imunidade de espectador a combate COVID-19.” (Mahmoud E. Saad e Rokaya A. Elsalamony)

BCG é uma vacina contra tuberculose que é amplamente usada em diversos países com uma política universal. Porém em lugares que se têm um risco baixo para essa infecção esse procedimento não existe ou está descontinuado. A diferença na morbimortalidade pelo COVID-19 no mundo poderia estar relacionado com essas políticas de vacinação.

Mesmo essa vacina não sendo específica para essa nova doença, ela proporciona um aumento significativo de secreção de citocinas pró-inflamatórias que desempenham um papel importante na imunidade antiviral.

Fazendo comparações entre países, observou-se um aumento significativo na taxa de mortalidade nos que nunca tiveram políticas de vacinação, em comparação com os que ela já está implementada. Quanto mais cedo foi iniciada essa política obtem-seuma população idosa coberta e com menores mortalidades, onde a vacina produz grande proteção contra infecções virais e sepse, mostrando que possivelmente a ação não esteja diretamente relacionada as ações do COVID-19, mas sim nas infecções e sepse associadas. Se faz necessário ensaios clínicos randomizados para avaliar a rapidez com que o BCG protege contra essa doença.

O Jornal israelense The Jerusalem Post publicou um artigo que afirma que o professor Dr. Chen Katz, do Instituto Migal, na Galiléia, está liderando o desenvolvimento de vacinas contra o coronavírus.

“A estrutura cientifica da vacina é baseada em novo vetor de expressão proteica, que forma e secreta uma proteína solúvel quimérica que entrega o antígeno viral nos tecidos da mucosa por endocitose auto-ativada, fazendo com que o corpo forme anticorpos contra o vírus.” (Chen Katz)

Será uma vacina oral, tornando-a particularmente acessível ao público em geral, diz David Zigdon, CEO da Migal. A vacina será um spray, que ativará a resposta imune da mucosa bucal, fortalecendo o sistema imunológico. Vale ressaltar que o produto não matará o vírus, porém é capaz de evitar que a infecção se torne grave. Segundo Revisão do Artigo intitulado: “Epidemiologia, políticas públicas e pandemia de Covid-19: o que esperar no Brasil?“ de autoria de: Ricardo de Mattos Russo Rafael, Mercedes Neto, Marina Maria Baltazar de Carvalho , Helena Maria ScherlowskiLeal David, Sonia Acioli, Magda Guimarães de AraujoFaria.

A partir da reflexão crítica deste artigo, baseado na experiência internacional, é possível projetar que cerca de 1% dos expostos ao SARS-CoV-2 serão assintomáticos e 80,9% dos expostos apresentarão manifestações clínicas leves13. Este grupo tende a apresentar febre e/ou tosse não produtiva, dor de garganta, congestão nasal, mal-estar geral, cefaleia, mialgia, não requerendo hospitalização. No limite, são pessoas que podem ser tratadas em casa e que em 12,5 dias, em média, estarão recuperadas14. Entretanto, é sabido que cerca de 20,0% dos casos necessitará de hospitalização, onde 5,0% deles necessitará de internação em unidade de terapia intensiva e 2,3% de ventilação mecânica. Neste sentido, compreende-se que o aumento da velocidade de progressão da curva é diretamente proporcional ao aumento das necessidades de internação em unidades de terapia intensiva em curto intervalo de tempo.

Por este motivo, a experiência internacional tem demonstrado três grandes estratégias para a contenção desta curva e a ampliação da capacidade assistencial dos casos positivos. São eles: 1. Ampliação da testagem dos casos suspeitos com entrega rápida dos resultados; 2. Identificação dos comunicantes da doença com ulterior e imediato isolamento domiciliar; 3. Investimentos voltados a proteção dos profissionais de saúde; além do deslocamento de profissionais voltados à assistência, ao monitoramento e à implementação de estratégias de controle comunitário.

De toda forma, o último estudo realizado sobre a razão de leitos por habitante no SUS demonstra valores inferiores a parte dos países analisados anteriormente: 7,1 leitos por 100.000 habitantes22. É importante considerar que ao longo dos últimos anos o subfinanciamento do SUS produziu acentuada redução de leitos assistenciais. Com a promulgação da Emenda Constitucional 95 (Teto de Gastos Públicos), em 2016, o país fixou o orçamento das políticas sociais por 20 anos, incluindo os recursos destinados à saúde25. Frente as emergências de saúde pública, como no caso desta pandemia, elevam-se as necessidades de investimento sem o acompanhamento orçamentário de médio e longo prazos.

A distribuição da força de trabalho nos países também é fator a ser considerado. Dados do Observatório global de Saúde da Organização Mundial da Saúde informam que a proporção da força médica é maior em países europeus como Itália (2017) e Espanha (2016) – de 40,9 e 40,6 para cada 10 mil habitantes, respectivamente -, enquanto no Brasil, o informado para o ano de 2018 era de 21,4 e na China (2015) era de 17,8 por 10 mil habitantes. A distribuição proporcional de trabalhadores de enfermagem na Itália e Espanha, nos mesmos anos, é mais próxima à de médicos (58,6 e 55,3 para 10 mil habitantes) e maior do que na China, de 23,0/10.000 habitantes. Os dados do Brasil informam uma proporção acentuadamente maior da enfermagem, de 97,0/10.000, em 2018. No entanto, diferente da Espanha e Itália, países onde cuidados diretos de saúde são prestados quase exclusivamente por enfermeiro graduados, no Brasil o maior número de profissionais dentro da categoria é de pessoal de nível médio, o que dificulta comparar o alcance e efetividade das ações. Vale ainda lembrar que a concentração de profissionais é tradicionalmente maior nos grandes centros urbanos brasileiros.

Adicionalmente é importante refletir que, mesmo com o volume de estudos sobre a contenção da pandemia, o Governo Federal brasileiro, na figura do Presidente da República, parece desprezar esta produção de conhecimento. Deste modo, o terceiro aspecto em análise é a formulação discursiva e prática de atores políticos sobre a experiência com pandemia no Brasil. Sistemáticos pronunciamentos presidenciais demonstram resistência à prática de isolamento domiciliar e à negação da real gravidade da epidemia, produzindo efeitos antagônicos as diretrizes dos governadores estudais. Acredita-se que estas ações discursivas confundam a compreensão da população sobre qual é a diretriz a ser adotada, implicando em falhas no isolamento social e prejuízo nas barreiras sanitárias implementadas. Em tempos, como os atuais, nos quais há evidente confusão entre uma narrativa que parte de uma opinião e uma que se baseia em evidências ou acontecimentos observáveis, a disseminação irrestrita das “fakenews” pouco contribui para um enfrentamento coletivo e racional da situação.

Reforçando esta problemática, as taxas de desocupação (incluindo desemprego) e emprego informal já estavam elevados antes mesmo do início da pandemia, com precarização da força de trabalho em geral, e feminina, em perticular28. A retirada de direitos e garantias trabalhistas, e a crescente perda do poder aquisitivo das famílias nos últimos anos, permitem pensar em um aumento difuso, porém significativo, da vulnerabilidade das populações mais pobres para o enfrentamento da pandemia.

Vale ressaltar que na ausência de tratamento e vacinas, a projeção é que até 2022 tenhamos que conviver com medidas de distanciamento físico, isolamento, máscaras, lavar as mãos com frequência e impedir aglomerações. As mudanças necessárias nesse período têm sido chamadas de “novo normal”, que requererá muitas adaptações. A disseminação do SARS-COV-2 acelerou mudanças que já vinham em curso, como trabalho em casa, compras pela internet, uso do carro, uso do celular para funções variadas, filmes e apresentações em casa. E trará muitos outros hábitos. Neste momento de crise, temos a oportunidade de mudar o sistema capitalista de produção e concentração de renda, desigualdade, destruição da natureza. Podemos lutar para reconstruir algo mais justo, onde a natureza e os povos da floresta sejam respeitados e valorizados.

Frente à impossibilidade de controle imediato da pandemia por redução de susceptíveis por meio de vacinação, as experiências mundiais apontam para a necessidade de controle da velocidade de progressão da curva por meio de medidas de isolamento físico social. Esta medida tende reduzir a necessidade de suporte ventilatório e a internação em unidades de terapia intensiva em curto espaço de tempo, adequando a necessidade à capacidade assistencial do sistema de saúde. Em contrapartida, políticas públicas sociais precisam ser repensadas no Brasil, sobretudo aquelas voltadas a proteção dos trabalhadores, investimentos no sistema de saúde e a garantia de proteção profissional.

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4. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2001282
Bin Cao, MD, Yeming Wang, MD, Danning Wen, MD, Wen Liu, MS, Jingli Wang, MD, Guohui Fan, MS, Lianguo Ruan, MD, Bin Song, MD, YanpingCai, MD, Ming Wei, MD, Xingwang Li, MD, JiaanXia, MD, et al.

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Manli Wang , Ruiyuan Cao , Leike Zhang , XinglouYang , Jia Liu , Mingyue Xu , Zhengli Shi , ZhihongHu , Wu Zhong, Gengfu Xiao

6. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2763983?resultClick=1
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7. https://www.nature.com/articles/s41577-020-0308-3
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8. https://chemrxiv.org/articles/COVID-19_Disease_ORF8_and_Surface_Glycoprotein_Inhibit_Heme_Metabolism_by_Binding_to_Porphyrin/11938173 Wenzhong Liu, Hualan Li

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Mahmoud E. Saad e Rokaya A. Elsalamony

10. https://www.jpost.com/HEALTH-SCIENCE/Israeli-scientists-In-three-weeks-we-will-have-coronavirus-vaccine-619101

11. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.24.20042937v1
Aaron Miller, Mac Josh Reandelar, KimberlyFasciglione, Violeta Roumenova, Yan Li, andGonzalo H. Otazu

12.htwww.science.sciencemag.org/content/early/2020/04/02/science.abb7269.full

(Meng Yuan, Nicholas C. Wu, Xueyong Zhu, Chang-Chun D. Lee , Ray TY Então, Huibin Lv, Chris KP Mok, Ian A. Wilson )

13. https://www.uptodate.com/contents/coronaviruses?search=Fisiopatologia%20do%20COVId%2019&source=search_result&selectedTitle=4~150&usage_type=default&display_rank=4

14. Machado P, Caris A, Santos S, et al. Moderate exercise increases endotoxin concentration in hypoxia but not in normoxia: A controlled clinical trial. Medicine (Baltimore). 2017;96(4):e5504. doi:10.1097/MD.0000000000005504

15. – Peake J, Nosaka K, Suzuki K. Characterization of inflammatory responses to eccentric exercise in humans. Exerc Immunol Rev. 2005;11:64-85.

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22. – Lira, FS. Introdução ao imunometabolismo, aplicado ao exercício físico e à nutrição. WEIGHT SCIENCE, 2015 135.

23. – Guyton & Hall – Tratado de Fisiologia Médica 13ª Ed. 2017. Guanabara Koogan.

24. – Powers, Scott K. and Howley, Edward T. Fisiologia do exercício – teoria e aplicação ao condicionamento e ao desempenho. Manole. 9ª edição. – Forte, W. Imunologia do básico ao aplicado. Atheneu. 3ª edição.

25. – Nieman DC. The effect of exercise on immune function. Bull Rheum Dis. 1994;43(8):5-8. – Ye Q, Wang B, Mao J. The pathogenesis and treatment of the `Cytokine Storm’ in COVID-19. J Infect. 2020 Jun;80(6):607-613.

ANEXOS:

 It’s World Mosquito Day. 

 FACT: COVID-19 cannot be transmitted through mosquito  bites (OMS, 2020):

Are you a nurse, doctor or other health professional?

Here are some ways to cope with the stress during COVID-19 (OMS, 2020):

Figura: Tabela publicada pela agência Reuters, observar no rodapé da mesma, que aponta as atividades de baixo, baixo para moderado, moderado para alto e alto risco para contágio pelo novo coronavirus (SARS-COV-2).

COVID-19 não é uma doença respiratória e sim sistêmica, com características similares à púrpura trombocitopênica, coagulação vascular disseminada, porfiria.

Nos últimos dias médicos ao redor do mundo vêm relatando casos de como o covid-19 acomete diferentes partes do corpo, coração, cérebro, pulmões, rins.

Pesquisas estão apontando que o SARS-COV-2 não seria uma doença respiratória e portanto não está sendo tratada de forma correta. Isso explica, em tese, o porquê de tantos protocolos diferentes e ainda assim tantas fatalidades.

CONSIDERAÇÕES FINAIS:

A partir dos argumentos elencados, pode-se inferir uma reflexão crítica neste artigo, baseado na experiência internacional, que é possível projetar que cerca de 1% dos expostos ao SARS-CoV-2 serão assintomáticos e 80,9% dos expostos apresentarão manifestações clínicas leves13. Este grupo tende a apresentar febre e/ou tosse não produtiva, dor de garganta, congestão nasal, mal-estar geral, cefaleia, mialgia, não requerendo hospitalização. No limite, são pessoas que podem ser tratadas em casa e que em 12,5 dias, em média, estarão recuperadas. No entanto, observou-se, estatisticamente, que cerca de 20,0% dos casos necessitará de hospitalização, onde 5,0% deles necessitará de internação em unidade de terapia intensiva e 2,3% de ventilação mecânica. Neste sentido, compreende-se que o aumento da velocidade de progressão da curva é diretamente proporcional ao aumento das necessidades de internação em unidades de terapia intensiva em curto intervalo de tempo.

Em suma, a experiência internacional tem demonstrado três grandes estratégias para a contenção desta curva e a ampliação da capacidade assistencial dos casos positivos. São eles: 1. Ampliação da testagem dos casos suspeitos com entrega rápida dos resultados; 2. Identificação dos comunicantes da doença com ulterior e imediato isolamento domiciliar; 3. Investimentos voltados a proteção dos profissionais de saúde; além do deslocamento de profissionais voltados à assistência, ao monitoramento e à implementação de estratégias de controle comunitário.

De acordo com a Literatura Médica atual, a insuficiência respiratória causada pelo novo coronavírus não é parecida com nada que a comunidade médica e científica já tenha visto antes. E as descobertas dos últimos dias mostram que o vírus causa uma falta de oxigênio no sangue (hipóxia), de uma maneira prolongada e progressiva, o que leva a uma falência múltipla dos órgãos.

Os pacientes que estão retornando ao hospital depois de uma possível cura, não é por reinfecção do novo Coronavírus e sim por uma hipóxia tardia.

Vale pontuar que todos os dias algo muda e pesquisadores estão atentos mundialmente, trazendo informações atualizadas de acordo com as evidências que existem no momento.
É fulcral que todas as áreas médicas e científicas ligadas à saúde se unam e tragam suas experiências clínicas com discussão ampla e racional, sem viés ideológico com base em metodologia científica idônea.

REFERÊNCIAS DOS ESTUDOS DE UTILIZAÇÃO DA VITAMINA D

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