Ciência e Tecnologia

Estratégias de combate ao novo coronavírus (SARS-COV-2)

Redação
14/06/2020
18:30

Neste artigo os pesquisadores vão destacar as estratégias principais para combater ao novo coronavírus (SARS-COV-2)

ANANIAS ALVES CRUZ – 1

ANTÔNIO JOSÉ BITTENCOURT ROSA – 2

BRENA DE OLIVEIRA ANCHIETA – 3

BRUNNO DANTAS – 4

CLEINALDO DE ALMEIDA COSTA – 5

EVANDRO DA SILVA BRONZI – 6

JOHNSON PONTES DE MOURA – 7

RANNI PEREIRA SANTOS DANTAS – 8

RODINEI LUIZ DA SILVA BUCCO JÚNIOR – 9

JULIANE DOS SANTOS RIBEIRO – 10

CARLOS EDUARDO MENDES PINTO – 11

CARLOS VICTOR BESSA CORREA – 12

1 – PROFESSOR ADJUNTO DOS CURSOS DE ENFERMAGEM, ODONTOLOGIA E MEDICINA DA UNIVERSIDADE DO ESTADO DO AMAZONAS-UEA E DOUTOR EM CIÊNCIAS EM FITOPATOLOGIA- USP;

2 – MESTRE EM IMPLANTODONTIA – SÃO LEOPOLDO MANDIC- CAMPINAS/SP;

3 – DISCENTE DO CURSO DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE ESTADUAL DO AMAZONAS;

4 – MÉDICO OFTAMOLOGISTA- CRM 5270201-3;

5 – REITOR DA UNIVERSIDADE DO ESTADO DO AMAZONAS-UEA E DOUTOR EM MEDICINA PELA FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO- FMUSP;

6 – Especialista em ortodontia e ortopedia facial – UNESP – SP / CFO;
Mestre em Odontologia – área de Ortodontia – UNESP / Araraquara /SP-
Doutor em ciências odontológicas – área de Ortodontia – UNESP / Araraquara / SP;

7 – ENGENHEIRO QUÍMICO E MESTRE EM ENGENHARIA QUÍMICA PELA UFRN; DISCENTE DO CURSO DE ODONTOLOGIA DA UNIVERSIDADE ESTADUAL DO AMAZONAS- UEA;

8 – Médica oftalmologista CRM PR 39762. Especialização em oftalmologia pela Clínica Oftalmológica de Pernambuco com conclusão em 2005, Fellow em Catarata e glaucoma pela Fundação Leiria de Andrade em 2006, observership em glaucoma pelo Jules Stein Eye Institute em UCLA/Califórnia/USA em 2006, Membra do Conselho Brasileiro de Oftalmologia e da Academia Americana de Oftalmologia;

9 – Possui Graduação em Odontologia pela Universidade Federal de Santa Maria; Mestre e Doutor em Implantodontia pela São Leopoldo Mandic Campinas/SP.

10 – DISCENTE DO CURSO DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE ESTADUAL DO AMAZONAS

11 – PROFESSOR DO CURSO DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE ESTADUAL DO AMAZONAS (UEA), MÉDICO PELA FACULDADE DE MEDICINA DE PETRÓPOLIS (RJ) E MESTRANDO EM CIRURGIA PELA UFAM- UNIVERSIDADE FEDERAL DO AMAZONAS;

12 – COORDENADOR-GERAL DO CURSO SUPERIOR DE TECNOLOGIA EM ALIMENTOS DA UNIVERSIDADE DO ESTADO DO AMAZONAS-UEA

EMAIL: jsolar07@gmail.com

CONSIDERAÇÕES INICIAIS

A maioria das pesquisas avançadas de estratégias de combate à COVID-19 como as vacinas em desenvolvimento apresenta como alvo a proteína spike (S), na superfície do coronavírus (SARS-CoV-2), que se liga a receptores permitindo a entrada do vírus no organismo humano. O sistema imunológico pode desenvolver anticorpos que se prendem às proteínas e interrompem a invasão víral. Uma vacina bem-sucedida para o SARS-CoV-2 treinaria o sistema imunológico para produzir anticorpos contra o vírus, salvaguardando a saúde do indivíduo. No final do ano de 2019, na China, apareceram os primeiros casos de pacientes infectados pelo SARS-COV-2. O que parecia ser apenas um surto, foi rapidamente se transformando em uma epidemia e logo chegou à uma pandemia. Até o momento, nenhuma terapêutica precisa foi determinada para o tratamento da doença. Este artigo tem como objetivo revisar todas as terapêuticas que estão sendo estudadas para combater o novo Coronavírus.

Em conformidade a orientações do Ministério da Saúde para tratamento medicamentoso precoce dos pacientes diagnosticados com a COVID-19 e considerando que até a data do término de elaboração deste artigo científico (14 de junho de 2020) que não existem evidências científicas robustas que possibilitem a indicação de terapia farmacológica específica para a COVID-19 e também que vale ressaltar a manutenção do acompanhamento da comunidade científica dos resultados de estudos com medicamentos é de extrema relevância para atualizar periodicamente as orientações para o tratamento da COVID-19, que existem muitos medicamentos em teste, com muitos resultados sendo divulgados diariamente, e vários destes medicamentos têm sido promissores em testes de laboratório e por observação clínica, mesmo com ainda muitos ensaios clínicos em análise e apesar de serem medicações utilizadas em diversos protocolos e de possuírem atividade in vitro demonstrada contra o coronavírus, fica evidente que ainda não há meta-análises de ensaios clínicos multicêntricos, controlados, cegos e randomizados que comprovem o benefício inequívoco dessas medicações para o tratamento da COVID-19. Desta forma, fica a critério do médico a prescrição, sendo necessária também a vontade declarada do paciente diagnosticado com COVID-19.

O diagrama melhor descritivo do novo Coronavírus evidencia em sua estrutura a pequena coleção de moléculas que lançou o mundo inteiro em um caos. Seu genoma codifica cerca de 25 proteínas necessárias ao vírus para infectar humanos e se autorreplicar. Entre elas, a glicoproteína spike (S), que reconhece uma enzima humana no estágio inicial da infecção, duas proteases, que clivam proteínas virais e humanas, a RNA-polimerase, que sintetiza o RNA viral e a endoribonuclease (conforme figuras a seguir):

Fonte: Universidade de São Paulo (USP, 2020)

Observem a bicamada lipídica exposta. O sabão é tão letalmente eficaz, pois assim como os detergentes, possuem sais de ácidos graxos, que são aquela longas moléculas formadas por uma parte apolar (hidrofóbica) e uma extremidade polar (hidrófila). As moléculas de sabão “competem” com os lipídios na membrana do vírus e com ligações não-covalentes que ajudam as proteínas, o RNA e os lipídios a se unirem, “dissolvendo” a cola que mantém a integridade do vírus. As pesquisas científicas mostram que os pacientes com Covid-19 evoluem para quadros críticos de tromboembolia cardíaca e pulmonar. Por isso os pacientes internados são tratados com anticoagulantes como a heparina. Porém, nos primeiros sintomas da doença (2 a 5 dias), o melhor é tratar o paciente com retrovirais, antiinfamatorios (devido a resposta-imune da tempestade de citocinas) e antibióticos. Como já evidenciados em alguns artigos da Literatura médica, o SARS-CoV-2 liga-se, através de sua proteína “spike” (S), a diversos receptores do tipo ACE2 presentes na membrana plasmática de muitos tecidos. Desta forma, os tecidos com maiores números de células com receptores ACE2 estão na mucosa da boca, nariz, traqueia e pulmão. Por isso, foi observado nestes estudos científicos que esses tecidos são os primeiros a ser invadidos pelo novo CoronaVirus. Veículos de comunicação de alguns países estão apresentando a informação de que os medicamentos que contêm os princípios ativos cloroquina e hidroxicloroquina (um análogo simples da cloroquina) são úteis para a profilaxia, tratamento ou cura da infecção causada pelo novo coronavírus (COVID-19). Apesar dos resultados promissores descritos por alguns estudos na literatura médica, não há evidências científicas ou dados conclusivos de natureza clínica que comprovem a eficácia do uso desses medicamentos para o tratamento do novo coronavírus. Não existem recomendações de agências reguladoras no mundo para o uso destes medicamentos para a COVID-19. Este é também o caso no Brasil, não há recomendação da Anvisa para a sua utilização em pacientes infectados ou mesmo como forma de prevenção à contaminação pelo novo coronavírus. Deve ficar evidente que para a inclusão de novas indicações terapêuticas em medicamentos é necessário Tem circulado a informação de que os medicamentos que contêm os princípios ativos cloroquina e hidroxicloroquina (um análogo simples da cloroquina) são úteis para a profilaxia, tratamento ou cura da infecção causada pelo novo coronavírus (COVID-19). Apesar dos resultados promissores descritos por alguns estudos na literatura, não há evidências ou dados conclusivos que comprovem a eficácia do uso desses medicamentos para o tratamento do novo coronavírus. Não existem recomendações de agências reguladoras no mundo para o uso destes medicamentos para a COVID-19. Este é também o caso no Brasil, não há recomendação da Anvisa para a sua utilização em pacientes infectados ou mesmo como forma de prevenção à contaminação pelo novo coronavírus. Deve ficar claro que para a inclusão de novas indicações terapêuticas em medicamentos é necessário conduzir estudos clínicos em uma amostra representativa de seres humanos, demonstrando a segurança e a eficácia para o uso pretendido. Novos e melhores testes estão em andamento e é preciso aguardar os resultados. Por essa razão, nada justifica a correria desenfreada pela compra destes medicamentos. Além da simples perda de tempo e dinheiro, tais ações prejudicam as pessoas que realmente precisam dos medicamentos para os tratamentos ativos indicados (conforme orientações do Conselho Federal de Medicina, 2020).

No Brasil, alguns laboratórios comercializam o difosfato de cloroquina e o sulfato de hidroxicloroquina que são indicados para o tratamento da malária (crises agudas e tratamento supressivo da malária por Plasmodium vivax, P. ovale, P. malariae e cepas sensíveis de P. falciparum); artrite reumatoide (inflamação crônica das articulações); lúpus eritematoso sistêmico (doença multissistêmica); lúpus eritematoso discoide (lúpus eritematodo da pele); e outras condições dermatológicas provocadas ou agravadas pela luz solar.

A automedicação pode representar um grave risco à saúde das pessoas. As manifestações tóxicas da cloroquina estão relacionadas com efeitos cardiovasculares (hipotensão, vasodilatação, supressão da função miocárdica, arritmias cardíacas, parada cardíaca) e do sistema nervoso central (confusão, convulsões e coma). As doses terapêuticas usadas no tratamento oral podem causar cefaleia, irritação do trato gastrointestinal, tontura, distúrbios visuais, urticária, entre outros. Doses diárias altas podem resultar em retinopatia e ototoxicidade irreversíveis. O tratamento prolongado com altas doses podem causar miopatia tóxica, cardiopatia e neuropatia periférica, visão borrada, diplopia, confusão, convulsões, erupções, quineloides na pele, embranquecimento dos cabelos, alargamento do complexo QRS e anormalidade da onda T. Em casos raros podem ocorrer hemólise e discrasias sanguíneas. A cloroquina é um fármaco que apresenta estreita margem de segurança e uma dose única de 30 mg/kg pode ser fatal segundo o Conselho Federal de Medicina (CFM, 2020).

Além disso, há o problema das interações medicamentosas. Por exemplo, a cloroquina interage no organismo humano com uma variedade de fármacos. Não deve ser administrada concomitantemente com mefloquina, porque aumenta o risco de convulsões. O mesmo é válido para a associação com anticonvulsivantes, pois a cloroquina se opõe à ação dos mesmos. A associação com amiodarona ou halofantrina aumenta o risco de arritmias ventriculares. A cloroquina aumenta o risco de toxicidade da digoxina e ciclosporina. Deve ser evitado o uso com antiácidos à base de trissilicato de magnésio e produtos contendo caolim e pectina, pois provocam a diminuição da absorção do medicamento. O medicamento reduz a biodisponibilidade do praziquantel. A cloroquina pode interferir na imunogenicidade de certas vacinas. Embora o perfil de segurança da hidroxicloroquina seja relativamente superior ao da cloroquina, o uso da hidroxicloroquina também está sujeito a várias interações medicamentosas descritas para a cloroquina. Fica claro que a cloroquina e a hidroxicloroquina apresentam sérios efeitos adversos que podem ser experimentados pelas pessoas que optaram pela automedicação contra a COVID-19.

Embora não se pretenda entrar em um assunto ainda mais complicado, é preciso observar que a cloroquina exibe uma farmacocinética complexa. Os níveis plasmáticos do fármaco logo após sua administração são determinados pela velocidade de distribuição e não pela de eliminação. Existe também o problema da extensa ligação com os tecidos, o que requer uma dose de ataque para obter concentrações plasmáticas eficazes. A meia-vida da cloroquina aumenta de poucos dias para semanas à medida que os níveis plasmáticos declinam. A meia-vida terminal varia de 30 a 60 dias e vestígios do fármaco podem ser encontrados na urina durante anos após o uso terapêutico.

Se os resultados dos estudos em andamento com a cloroquina e hidroxicloroquina forem positivos e resultarem numa nova indicação para o novo coronavírus, outra questão ganhará grande importância: a produção em larga escala do medicamento para o tratamento de centenas de milhares de pessoas. Laboratórios especializados em medicamentos genéricos nos Estados Unidos, como a Teva e a Mylan, já anunciaram o aumento da produção. Esta parece uma medida prudente. Não existe no Brasil informação similar, por exemplo, da Cristália que produz o difosfato de cloroquina, ou da Apsen, que produz o sulfato de hidroxicloroquina.

Em decorrência dos argumentos expostos, é fundamental oferecermos as pessoas os melhores esclarecimentos para que elas sejam capazes de tomar decisões informadas, ou seja, de não comprarem medicamentos sem a devida orientação e prescrição médica e de não tomarem estes medicamentos na esperança de um efeito profilático, ou de um possível tratamento ou mesmo cura para o novo coronavírus. conduzir estudos clínicos em uma amostra representativa de seres humanos, demonstrando a segurança e a eficácia para o uso pretendido. Novos e melhores testes estão em andamento e é preciso aguardar os resultados. Por essa razão, nada justifica a correria desenfreada pela compra destes medicamentos. Além da simples perda de tempo e dinheiro, tais ações prejudicam as pessoas que realmente precisam dos medicamentos para os tratamentos ativos indicados.

Vale também pontuar que há o problema das interações medicamentosas. Por exemplo, a cloroquina interage no organismo humano com uma variedade de fármacos. Não deve ser administrada concomitantemente com mefloquina, porque aumenta o risco de convulsões. O mesmo é válido para a associação com anticonvulsivantes, pois a cloroquina se opõe à ação dos mesmos. A associação com amiodarona ou halofantrina aumenta o risco de arritmias ventriculares. A cloroquina aumenta o risco de toxicidade da digoxina e ciclosporina. Deve ser evitado o uso com antiácidos à base de trissilicato de magnésio e produtos contendo caolim e pectina, pois provocam a diminuição da absorção do medicamento. O medicamento reduz a biodisponibilidade do praziquantel. A cloroquina pode interferir na imunogenicidade de certas vacinas. Embora o perfil de segurança da hidroxicloroquina seja relativamente superior ao da cloroquina, o uso da hidroxicloroquina também está sujeito a várias interações medicamentosas descritas para a cloroquina. Fica claro que a cloroquina e a hidroxicloroquina apresentam sérios efeitos adversos que podem ser experimentados pelas pessoas que optaram pela automedicação contra a COVID-19.

Portanto , é imperioso oferecermos as pessoas os melhores esclarecimentos para que elas sejam capazes de tomar decisões informadas, ou seja, de não comprarem medicamentos sem a devida orientação e prescrição médica e de não tomarem estes medicamentos na esperança de um efeito profilático, ou de um possível tratamento ou mesmo cura para o novo coronavírus.

De acordo com o protocolo de tratamento para pacientes com sintomas leves de covid-19, o Ministério da Saúde incluiu hoje (20 de maio de 2020) a cloroquina, e seu derivado hidroxicloroquina. De acordo com o documento divulgado pela pasta, cabe ao médico a decisão sobre prescrever ou não este fármaco, sendo necessária também a vontade declarada do paciente, com a assinatura do Termo de Ciência e Consentimento.

Nesse link tem o termo de consentimento e tratamento com orientações.
https://coronavirus.saude.gov.br/index.php/manejo-clinico-e-tratamento?fbclid=IwAR0QPYyDym6ksuPQxzOgtBQG1VBtVmieJYZQH7OyVkuD5Xquwl2FfWgGesY

O debate da utilização de novos fármacos como a Cloroquina e Hidroxicloroquina deve ser conduzido com bom senso e inteligência. A ciência é feita de fatos e evidências sólidas. O artigo coloca em discussão duas questões-chave sobre o uso da cloroquina ou hidroxicloroquina, que são resumidas no quadro a seguir:

Link para o artigo – Annals of Internal Medicine: https://www.acpjournals.org/doi/pdf/10.7326/M20-1998. Acessado em: 20 de maio de 2020.

Praticamente desde o início da pandemia do SARS-COV-2, vários métodos terapêuticos e preventivos têm sido testados, entre eles os principais são: remdesivir, favipiravir, ribavirina, lopinavir-ritonavir (usado em combinação) e cloroquina ou hidroxicloroquina.

A hidroxicloroquina (HCQ) uma versão menos tóxica da cloroquina, é uma droga antimalárica e imunomoduladora que tem sido testada de forma extensiva desde do começo da pandemia.

Parte desse interesse na droga foi devido aos promissores estudos iniciais que apontavam a sua grande atividade antiviral quando testada in vitro, porém, quando novos estudos foram realizados o resultado inicial da droga foi posto em dúvida, sendo que atualmente não existem evidências convincentes oriundas de ensaios clínicos bem projetados para apoiar o uso de cloroquina ou hidroxicloroquina com boa eficácia e segurança no tratamento da covid-19.

Vale ressaltar que a cloroquina (CQ) e a hidroxicloroquina (HCQ) pertencem, quimicamente,a classe das 4-aminoquinolinas. Possuem uma estrutura central aromática planar comum ligada às corresponderes cadeias laterais básicas. São administradas como fosfato e sulfato, respetivamente, em suas formas racêmicas (misturas equimolares dos enantiômeros R e S). A eficácia, segurança e interações medicamentosas da CQ e HCQ estão associadas às suas estruturas químicas e ao metabolismo estereosseletivo mediado pelas enzimas do citocromo P450, principalmente, CYP2C8, CYP3A4, CYP2D6 e CYP1A1 (conforme pesquisas da USP, 2020).

Os estudos destes fármacos foram em decorrência aos promissores estudos iniciais que apontavam a sua grande atividade antiviral quando testada “in vitro”; no entanto, quando novos estudos foram realizados o resultado inicial desta substância foi colocada em dúvida, sendo que atualmente não existem evidências científicas convincentes oriundas de ensaios clínicos bem projetados para apoiar o uso de cloroquina ou hidroxicloroquina com boa eficácia e segurança no tratamento da pandemia do novo Coronavírus. O coronavírus possui uma membrana oleosa com instruções genéticas que permitem fazer milhões de autocópias e que estão codificadas em cerca de 30.000 letras do RNA – A, C, G, U – que a célula infectada reconhece e traduz em muitos tipos de proteínas virais.

Em Wuhan, China, ocorreu o primeiro sequenciamento do novo coronavírus. Com o vírus se espalhando para muitas pessoas, vários genomas foram comparados e revelaram apenas algumas mutações, sugerindo que os diferentes genomas tinham um ancestral comum recente. Já fora de Wuhan, com o vírus se espalhando rapidamente, foram identificadas outras gerações de novos vírus com outras mutações. Por exemplo, duas letras do RNA mudaram para U.

As mutações geralmente alteram um gene sem alterar a proteína resultante. Essas são “mutações silenciosas”. Por outro lado, as mutações “não silenciosas” alteram a sequência de uma proteína. Uma amostra do coronavírus de Guangzhou adquiriu duas mutações não silenciosas.

Mas as proteínas podem ser feitas de centenas ou milhares de aminoácidos. Alterar um único aminoácido geralmente não tem efeito em suas estruturas ou em como elas funcionam. Com o passar dos meses, partes do genoma do coronavírus ganharam muitas mutações, revelando importantes detalhes sobre a biologia do vírus.

E é aqui que a química encontra as bases propedêuticas biológicas em benefício da saúde humana. De particular interesse são as partes com poucas mutações que podem destruir o coronavírus, causando alterações desastrosas em suas proteínas. Essas regiões essenciais podem ser alvos atrativos para combater o vírus com novos medicamentos antivirais.
(Fonte: Universidade de São Paulo (USP, 2020).

A doença de coronavírus 2019 (COVID-19), causada pelo betacoronavírus SARS-CoV-2, é um desafio mundial para os sistemas de saúde. A principal causa de mortalidade em pacientes com COVID-19 é a insuficiência respiratória hipóxica da síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) 1. Até o momento, as células endoteliais pulmonares (CEs) têm sido amplamente negligenciadas como um alvo terapêutico no COVID-19, mas evidências emergentes sugerem que essas células contribuem para o início e a propagação da SDRA alterando a integridade da barreira do vaso, promovendo -coagulativo, induzindo inflamação vascular (endotelite) e mediando a infiltração de células inflamatórias2,3. Portanto, uma melhor compreensão mecanicista da vasculatura é de extrema importância.

Segundo a OMS (Organização Mundial de Saúde), o Brasil é o único país que manteve o crescimento no número de casos e mortes depois de 50 dias de pandemia.

Diferentemente das demais nações que ocupam hoje o top-10 no número de infectados, os brasileiros são os únicos que mantiveram a evolução progressiva depois de 50 dias.

Com o aumento dos casos desde o mês passado (maio de 2020), o Brasil assumiu o segundo posto no mundo em contaminações, atrás apenas dos Estados Unidos, e ocupa o quarto lugar em mortes, ficando abaixo dos próprios norte-americanos, além de Reino Unido e Espanha – ultrapassou a Itália nesta quinta-feira. O cenário pode ser ainda muito pior, já que a Organização Mundial de Saúde (OMS) aponta que o país sul-americano não está no pico máximo da doença, o que deve ocorrer a partir da metade de julho, de acordo com especialistas.

Nós mantivemos o isolamento por quase dois meses em média por 50% e depois sempre caindo, um índice muito baixo. Hoje, por exemplo, segundo o Instituto In Loco, o Brasil atingiu 39,5% de adesão às medidas de isolamento. E esse é o grande motivo do alto número de contaminações e mortes.

Até o momento (14 de junho de 2020), não há intervenções farmacológicas com efetividade e segurança comprovada que justifique seu uso de rotina no tratamento da COVID-19, devendo os pacientes serem tratados preferencialmente no contexto de pesquisa clínica. As recomendações serão revisadas continuamente de forma a capturar a geração de novas evidências.

Referências: https://educacao.estadao.com.br/blogs/ponto-edu/wp-content/uploads/sites/86/2020/05/diretrizes-para-o-tratamento-farmacologico-da-covid-v18mai2020-1_180520203354.pdf. Acessado em: 14 de junho de 2020. https://coronavirus.saude.gov.br/index.php/manejo-clinico-e-tratamento?fbclid=IwAR0QPYyDym6ksuPQxzOgtBQG1VBtVmieJYZQH7OyVkuD5Xquwl2FfWgGesY. Acessado em: 14 de junho de 2020.