REVISÃO DA LITERATURA MÉDICA SOBRE OS ESTUDOS PARA O TRATAMENTO DE COVID-19
ANANIAS ALVES CRUZ – 1
ANTÔNIO JOSÉ BITTENCOURT ROSA – 2
BRENA DE OLIVEIRA ANCHIETA – 3
ELIELZA GUERREIRO MENEZES – 4
CLEINALDO DE ALMEIDA COSTA – 5
EVANDRO DA SILVA BRONZI – 6
JOHNSON PONTES DE MOURA – 7
RANNI PEREIRA SANTOS DANTAS – 8
RODINEI LUIZ DA SILVA BUCCO JÚNIOR – 9
CAIO EDDIE DE MELO ALVES – 10
CARLOS EDUARDO MENDES PINTO – 11
CARLOS VICTOR BESSA CORREA – 12
HENRIQUE MOREIRA SCHMIDT – 13
1 – PROFESSOR ADJUNTO DOS CURSOS DE ENFERMAGEM, ODONTOLOGIA E MEDICINA DA UNIVERSIDADE DO ESTADO DO AMAZONAS-UEA E DOUTOR EM CIÊNCIAS EM FITOPATOLOGIA- USP;
2 – MESTRE EM IMPLANTODONTIA – SÃO LEOPOLDO MANDIC- CAMPINAS/SP;
3 – DISCENTE DO CURSO DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE ESTADUAL DO AMAZONAS;
4 – Doutora em Enfermagem pela Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC-UEA). Mestre em Enfermagem pela Universidade Federal do Amazonas (UFAM). Especialista em Unidade de Terapia Intensiva, Enfermagem do Trabalho e (Master Business Administration) MBA em Gestão e Docência do Ensino Superior. No campo Assistencial atuou na atenção primária e terciária por três anos. Trabalhou dois anos como supervisora pelo Ministério da Saúde, no Campo Educacional, foi docente por cinco anos na Laureate International Universities e supervisora de Estágio Curricular supervisionado e Aulas Práticas. Suas produções e interesses em Pesquisa estão voltados para os seguintes temas: Processo de Enfermagem (Diagnóstico NANDA-I), Tecnologia do cuidado, Sistemas de informação, informática em saúde enfermagem, Sistemas de informação em saúde, Aplicativos móveis na área da saúde, Construção e Validação de Tecnologias, Tecnologias emergentes, Persuasivas e Preditivas em saúde e educação, Infectologia e Clínica Médica, com amplo conhecimento nas normas e rotinas da Saúde do Trabalhador. Membro do Grupo Pesquisa Clínica, Tecnologias e Informática em Saúde e Enfermagem-GIATE. Vice coordenadora do Comitê de Ética em Pesquisa (CEP-UEA). Membro da Comissão Permanente de Sistematização da Prática de Enfermagem (COMSISTE) ABEn Amazonas. Membro da NANDA International. Membro do Núcleo Docente Estruturante da Universidade do Estado do Amazonas (ESA-UEA). Membro da Câmara Técnica de Ensino e Pesquisa (COREN-AM). Atua no Curso de Graduação em Enfermagem e Coordenadora na Pós Graduação em Projeto Desenvolvimento & Inovação-PD&I na Universidade do Estado do Amazonas (UEA). Docente Permanente do Mestrado Profissional em Enfermagem em Saúde Pública (PROENSP-UEA); Pesquisadora e Líder do Laboratório de Tecnologias em Saúde e Educação- LABTECS-ESA/UEA;
5 – REITOR DA UNIVERSIDADE DO ESTADO DO AMAZONAS-UEA E DOUTOR EM MEDICINA PELA FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO- FMUSP;
6 – Especialista em ortodontia e ortopedia facial – UNESP – SP / CFO;
Mestre em Odontologia – área de Ortodontia – UNESP / Araraquara /SP-
Doutor em ciências odontológicas – área de Ortodontia – UNESP / Araraquara / SP;
7 – ENGENHEIRO QUÍMICO E MESTRE EM ENGENHARIA QUÍMICA PELA UFRN; DISCENTE DO CURSO DE ODONTOLOGIA DA UNIVERSIDADE ESTADUAL DO AMAZONAS- UEA;
8 – Médica oftalmologista CRM PR 39762. Especialização em oftalmologia pela Clínica Oftalmológica de Pernambuco com conclusão em 2005, Fellow em Catarata e glaucoma pela Fundação Leiria de Andrade em 2006, observership em glaucoma pelo Jules Stein Eye Institute em UCLA/Califórnia/USA em 2006, Membra do Conselho Brasileiro de Oftalmologia e da Academia Americana de Oftalmologia;
9 – Possui Graduação em Odontologia pela Universidade Federal de Santa Maria; Mestre e Doutor em Implantodontia pela São Leopoldo Mandic Campinas/SP. Discente do Curso de Medicina da Faculdade de São Leopoldo Mandic na cidade de Araras (RS);
10 – Médico Generalista formado pela Universidade Federal do Amazonas. Ex-membro do Programa Jovens Talentos para Ciência do CNPq. Egresso do Projeto de extensão Alfa-Primeiros Socorros e Prevenção de Acidentes, da UFAM. Experiências extra-curriculares voltadas às áreas cirúrgicas adquirida em Liga de Ortopedia e Traumatologia do Amazonas. Experiências extra-curriculares voltadas às áreas clínicas adquiridas em Liga de Psiquiatria. Realizado monitorias: em Anatomia Humana e em Técnica Operatória Cirúrgica. Realizado em Abril de 2018 o Curso de Suporte Avançado de Vida em Cardiologia (ACLS-AHA), certificado internacionalmente como apto. Serviu por 01 ano na Policlínica Naval de Manaus, a serviço da Marinha do Brasil, como Oficial Médico. 10.149 AM – clinico geral (R1 de Otorrinolaringologia da FHAJ)
11 – PROFESSOR DO CURSO DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE ESTADUAL DO AMAZONAS (UEA), MÉDICO PELA FACULDADE DE MEDICINA DE PETRÓPOLIS (RJ) E MESTRANDO EM CIRURGIA PELA UFAM- UNIVERSIDADE FEDERAL DO AMAZONAS;
12 – COORDENADOR-GERAL DO CURSO SUPERIOR DE TECNOLOGIA EM ALIMENTOS DA UNIVERSIDADE DO ESTADO DO AMAZONAS-UEA
13- DISCENTE DO CURSO DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DO ESTADO DO AMAZONAS.
EMAIL: jsolar07@gmail.com
Resumo:
No final do ano de 2019, na China, apareceram os primeiros casos de pacientes infectados pelo novo coronavírus. O que parecia ser apenas um surto, foi rapidamente se transformando em uma epidemia e logo chegou à uma pandemia. Até o momento, nenhuma terapêutica precisa foi determinada para o tratamento da doença. Este artigo tem como objetivo revisar todas as terapêuticas que estão sendo estudadas para combater o coronavírus.
Revisão da Literatura:
“O SARS-CoV-2, um vírus envolto em RNA de fita simples, tem como alvo células através da proteína do pico estrutural (S) viral que se liga ao receptor da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2). Após a ligação do receptor, a partícula do vírus usa receptores de células hospedeiras e endossomos para entrar nas células. Uma serina protease transmembranar do tipo 2 do hospedeiro, TMPRSS2, facilita a entrada de células através da proteína
As proteínas estruturais são sintetizadas levando à conclusão da montagem e liberação de partículas virais. Essas etapas do ciclo de vida viral fornecem possíveis alvos para terapia medicamentosa. Alvos de drogas promissores incluem proteínas não estruturais (por exemplo, protease do tipo 3-quimotripsina, protease do tipo papaína, RNA polimerase dependente de RNA), que compartilham homologia com outros novos coronavírus (nCoVs). Alvos de drogas adicionais incluem a entrada viral e vias de regulação imune.” (James M. Sanders, PhD, PharmD ; Marguerite L. Monogue, PharmD ; Tomasz Z. Jodlowski, PharmD)
A nova pneumonia devido ao COVID-19 é uma doença infecciosa respiratória aguda contagiosa, cujo sintomas são febre, tosse seca, fadiga, dispnéia, dificuldade respiratória, além do achado de vidro fosco nos pulmões.
O ácido nucleico do novo coronavírus é um RNA de cadeia positiva, cuja as proteínas estruturais são spike Protein (S), proteína de envelope (E), proteína de membrana (M) e fosfoproteína nucleocapsídica, e as proteínas não estruturais são orf1ab, ORF3a, ORF6, ORF7a, ORF10 e ORF8.
Em pacientes com pneumonia por coronavírus existe uma anormalidade dos índices bioquímicos, com dimunuição da hemoglobina e aumento dos valores de ferritina sérica, taxa de sedimentação de eritrócitos, proteína C reativa, albumina e desidrogenase lactica, dessa forma demostrando uma elevação do heme.
A hemoglobina consiste em quatro subunidades, 2-α e 2-β, e cada subunidade possui um heme ligado a ferro. O heme é composto por uma porfirina e um íon de ferro.
Sabe-se que a ORF8 e a glicoproteína de superfície do vírus tem uma função de combinar com a porfirina para formar um complexo, enquanto a orf1ab, a ORF10, a ORF3a atacam coordenadamente o heme na cadeia 1-beta da hemoglobina para dissociar o ferro e formar a porfirina.
O vírus ataca a hemoglobina tanto na oxidação como na desoxigenação, dessa forma haverá ação do orf1ab que ficará no meio das cadeias alfa e beta, ORF10 se posiciona abaixo da cadeia beta e ORF3a se posiciona no meio das cadeias 1-alfa e 2-alfa. Esse macanismo acontece para que o orf1ab cause alterações nas cadeias alfa e beta, ORF3A force a cadeia 2-alfa a atacar a cadeia beta para desse modo apresentar seu heme e o ORF10 se ligue a cadeia 1-beta, ocasionando a impactação dos átomos de ferro. Tudo isso resultará na dissociação do heme em porfirina e ferro e o orf1ab finalmente poderá se ligar a porfirina.
Esse acontecimento na hemoglobina oxidada levará a diminuição de hemoglobina para o transpote de oxigênio, e no caso da hemoglobina desoxidada ocorrerá declínio de hemoglobina para transportar dióxido de carbono e açúcar no sangue. Devido a isso, nas células pulmonares ocorrerá uma inflamação rigorosa que levará a incapacidade de trocar dióxido de carbono e oxigênio normalmente, resultando em sintomas e em imagens pulmonares semelhantes a vidro fosco. Pacientes com problemas respiratórios têm sintomas bastante agravados.”
Sabendo que a cloroquina pode competir com a porfirina, se ligando à proteína viral ou porfirina, esse remédio poderia impedir que orf1ab, ORF3a e ORF10 atacassem o heme para formar a porfirina e inibissem a ligação da ORF8 e glicoproteínas de superfície às porfirinas até determinado ponto, para de maneira significativa ocasionar alivio dos sintomas respiratórios.”
Essas informações tem grande relevância devido ao cenário atual podendo ajudar na resolução de medicamentos, tratamento e prevenção da agravamentos como penumonia.
Cloroquina/Hidroxicloroquina
“A cloroquina e a hidroxicloroquina têm uma longa história na prevenção e tratamento da malária e no tratamento de doenças inflamatórias crônicas, incluindo lúpus eritematoso sistêmico (LES) e artrite reumatóide(AR). Cloroquina e a hidroxicloroquina parecem bloquear a entrada viral nas células, inibindo a glicosilação dos receptores do hospedeiro, o processamento proteolítico e a acidificação endossômica. Esses agentes também têm efeitos imunomoduladores através da atenuação da produção de citocinas e inibição da atividade autofagia e lisossômica nas células hospedeiras. Cloroquina inibe a SARS-CoV-2 in vitro com uma concentração efetiva até a metade (EC 50) na faixa micromolar baixa. A hidroxicloroquina possui atividade in vitro com um EC 50 menor para SARS-CoV-2 em comparação com a cloroquina após 24 horas de crescimento (hidroxicloroquina: EC 50 = 6,14 μM e cloroquina: EC 50 = 23,90 μM).” (James M. Sanders, PhD, PharmD ;Marguerite L. Monogue, PharmD ; Tomasz Z. Jodlowski, PharmD)
“A dosagem de cloroquina para tratar COVID-19 consistiu em 500 mg por via oral uma ou duas vezes ao dia. No entanto, existe uma escassez de dados sobre a dose ideal para garantir a segurança e a eficácia da cloroquina. As recomendações de dosagem de hidroxicloroquina para o LES geralmente são 400 mg por via oral diariamente. No entanto, um estudo de modelagem farmacocinética fisiologicamente recomendado recomendou que o regime de dosagem ideal para a hidroxicloroquina no tratamento com COVID-19 seja uma dose inicial de 400 mg duas vezes ao dia por 1 dia, seguida de 200 mg duas vezes ao dia. Em contraste, são feitas recomendações alternativas para a dose diária total de 600 mg, com base na segurança e na experiência clínica da doença de Whipple. Mais estudos são necessários para delinear a dose ideal de COVID-19.” (James M. Sanders, PhD, PharmD ; Marguerite L. Monogue, PharmD ; Tomasz Z. Jodlowski, PharmD)
Um estudo feito pelo Instituto Hospital Universitário de Infecção do Mediterrêneo, em Marselha, associou a hidroxicloroquina à azitromicina, e obtiveram bons resultados. “Ao comparar o efeito do tratamento com hidroxicloroquina como uma única droga e o efeito da hidroxicloroquina e azitromicina em combinação, a proporção de pacientes que tiveram resultados negativos de PCR em amostras nasofaríngeas foi significativamente diferente entre os dois grupos nos dias 3-4-5 e 6 pós -inclusão. No dia6 após a inclusão, 100% dos pacientes tratados com combinação de hidroxicloroquina e azitromicina foram curados virologicamente, comparados com 57,1% em pacientes tratados apenas com hidroxicloroquina e 12,5% no grupo controle (p <0,001). O efeito do medicamento foi significativamente maior em pacientes com sintomas de ITRI e ITRI, em comparação com pacientes assintomáticos com p <0,05 (dados não mostrados).” (Philippe Gautret, Jean-Christophe Lagier, Philippe Parola, Van Thuan Hoang )
“A cloroquina e a hidroxicloroquina são relativamente bem toleradas, como demonstrado por uma vasta experiência em pacientes com LES e malária. No entanto, ambos os agentes podem causar efeitos adversos raros e graves (<10%), incluindo prolongamento do intervalo QTc, hipoglicemia, efeitos neuropsiquiátricos e retinopatia. A eletrocardiografia de linha de base para avaliar QTc prolongado é aconselhável antes e após o início desses medicamentos devido ao potencial de arritmias, especialmente em pacientes gravemente enfermos e em uso concomitante de prolongamentos do intervalo QT, como azitromicina e fluoroquinolonas. Não foram relatados efeitos adversos significativos para a cloroquina nas doses e durações propostas para COVID-19. O uso de cloroquina e hidroxicloroquina na gravidez é geralmente considerado seguro. Uma revisão de 12 estudos, incluindo 588 pacientes que receberam cloroquina ou hidroxicloroquina durante a gravidez, não encontrou toxicidade ocular infantil evidente.” (James M. Sanders, PhD, PharmD ; Marguerite L. Monogue, PharmD ; Tomasz Z. Jodlowski, PharmD)
Lopinavir/ Ritonavir
“O Lopinavir / ritonavir, um agente de combinação oral aprovado pela FDA para o tratamento do HIV, demonstrou atividade in vitro contra outros novos coronavírus através da inibição da protease do tipo 3-quimotripsina. Não existem dados publicados sobre SARS-CoV-2 in vitro para lopinavir / ritonavir. Uma revisão sistemática de lopinavir / ritonavir para o tratamento de SARS e MERS encontrou limitados estudos disponíveis, com a maioria destes investigando SARS. Os estudos clínicos em SARS foram associados a taxas reduzidas de mortalidade e intubação, mas sua natureza observacional retrospectiva impede conclusões definitivas. O momento da administração durante a fase inicial de pico de replicação viral (7-10 dias iniciais) parece ser importante porque o início tardio da terapia com lopinavir / ritonavir não teve efeito sobre os resultados clínicos.” (James M. Sanders, PhD, PharmD ; Marguerite L. Monogue, PharmD ; Tomasz Z. Jodlowski, PharmD)
Um estudo feito por Jaegyun Lim, Seunghyun Jeon, Hyun-Young Shin, Moon Jung Kim, Yu Min Seong com o Lopinavir e Ritonavir teve resultados positivos. “Quando lopinavir / ritonavir foi usado, encontramos cargas virais reduzidas e melhora dos sintomas clínicos durante o tratamento. Portanto, o lopinavir / ritonavirpode ser recomendado para grupos de risco relativamente alto de pneumonia por COVID-19 (pacientes idosos ou pacientes com doenças subjacentes) desde o estágio inicial. Mas precisamos de mais evidências para provar a eficácia clínica do lopinavir / ritonavir com base em ensaios clínicos bem controlados.”
Porém, um estudo feito no Hospital Jin Yin-Tan, Wuhan, Província de Hubei, China, não observou nenhum benefício com o uso do Lopinavir e Ritonavir. “Descobrimos que o tratamento com lopinavir – ritonavirnão acelerou significativamente a melhora clínica, reduziu a mortalidade ou diminuiu a detectabilidade do RNA viral da garganta em pacientes com Covid-19 grave.” (Bin Cao, MD, Yeming Wang, MD, Danning Wen, MD, et al)
“O regime de dosagem de lopinavir / ritonavir mais comumente usado e estudado para o tratamento com COVID-19 é de 400 mg / 100 mg duas vezes ao dia por até 14 dias. Dadas as interações medicamentosas significativas e as possíveis reações adversas aos medicamentos, é necessária uma revisão cuidadosa dos medicamentos e monitoramento concomitantes, se este medicamento for usado. Os efeitos adversos do lopinavir / ritonavir incluem desconforto gastrointestinal, como náusea e diarréia (até 28%) e hepatotoxicidade(2% -10%). Em pacientes com COVID-19, esses efeitos adversos podem ser exacerbados por terapia combinada ou infecção viral, porque aproximadamente 20% a 30% dos pacientes apresentam transaminases elevadas na apresentação com COVID-19. Um ECR recente mostrou que aproximadamente 50% dos pacientes com lopinavir / ritonavir experimentaram um efeito adverso e 14% dos pacientes interromperam a terapia devido a efeitos adversos gastrointestinais.” (James M. Sanders, PhD, PharmD ; Marguerite L. Monogue, PharmD ; Tomasz Z. Jodlowski, PharmD)
Ribavirina
“Uma revisão sistemática da experiência clínica com ribavirina no tratamento da SARS revelou resultados inconclusivos em 26 dos 30 estudos revisados, com 4 estudos demonstrando possíveis danos devido a efeitos adversos, incluindo toxicidade hematológica e hepática. 37 No tratamento de MERS, a ribavirina, geralmente em combinação com interferons, não demonstrou efeito discernível nos resultados clínicos ou na depuração viral. 38 , 49 Uma escassez de dados clínicos com ribavirina para SARS-CoV-2 significa que seu papel terapêutico deve ser extrapolado de outros dados de nCoV.” (James M. Sanders, PhD, PharmD ; Marguerite L. Monogue, PharmD ; Tomasz Z. Jodlowski, PharmD)
“Os dados inconclusivos de eficácia com ribavirinapara outros nCoVs e sua toxicidade substancial sugerem que ele tem valor limitado para o tratamento de COVID-19. Se usada, a terapia combinada provavelmente oferece a melhor chance de eficácia clínica.” (James M. Sanders, PhD, PharmD ; Marguerite L. Monogue, PharmD ; Tomasz Z. Jodlowski, PharmD)
IECA/BRAS
“Esses medicamentos regulam positivamente os receptores ACE2, o que teoricamente poderia levar a piores resultados se a entrada viral fosse aumentada. Por outro lado, os bloqueadores dos receptores da angiotensina poderiam teoricamente fornecer benefício clínico via bloqueio dos receptores ACE2. Existem dados in vitro conflitantes para determinar se esses agentes têm um efeito prejudicial ou protetor em pacientes com COVID-19. Pesquisas pendentes, sociedades clínicas e diretrizes de prática recomendam a continuação da terapia para pacientes que já tomam um desses agentes.” (James M. Sanders, PhD, PharmD ; Marguerite L. Monogue, PharmD ; Tomasz Z. Jodlowski, PharmD)
Redemsivir
“Atualmente, remdesivir é uma terapia potencial promissor para COVID-19 devido ao seu largo espectro, potente atividade in vitro contra várias nCoVs, incluindo SARS-CoV-2 com CE 50 e CE 90 valores de 0,77 uM e 1,76 uM, respectivamente. Nos modelos de infecção pulmonar murina com MERS-CoV, o remdesivirpreveniu a hemorragia pulmonar e reduziu os títulos virais do pulmão mais do que os agentes comparadores.” (James M. Sanders, PhD, PharmD ;Marguerite L. Monogue, PharmD ; Tomasz Z. Jodlowski, PharmD)
“A segurança e a farmacocinética do remdesivirforam avaliadas em ensaios clínicos de fase 1 de dose única e múltipla. 63 As infusões intravenosas entre 3 mg e 225 mg foram bem toleradas, sem qualquer evidência de toxicidade hepática ou renal. O remdesivirdemonstrou farmacocinética linear dentro deste intervalo de doses e uma meia-vida intracelular superior a 35 horas. Após administrações de doses múltiplas, ocorreram elevações reversíveis de aspartatoaminotransferase e alanina transaminase. A dose atual sob investigação é uma dose única de 200 mg, seguida de infusão diária de 100 mg. Nenhum ajuste hepático ou renal é recomendado no momento, mas o início não é recomendado em pacientes com uma taxa de filtração glomerular estimada menor que 30 mL / min.” (James M. Sanders, PhD, PharmD ; Marguerite L. Monogue, PharmD ; Tomasz Z. Jodlowski, PharmD)
M. Wang , R. Cao , L. Zhang , X. Yang , J. Liu , M. Xu , et ai. Fizeram um estudo sobre a cloroquina e a remdesivir. “Nossos resultados revelam que o remdesivir e a cloroquina são altamente eficazes no controle da infecção por 2019-nCoV in vitro. Como esses compostos foram usados em pacientes humanos com histórico de segurança e mostraram-se eficazes contra várias doenças, sugerimos que eles sejam avaliados em pacientes humanos que sofrem da nova doença por coronavírus.”
Plasma Convalescente
“Outra terapia adjuvante potencial para COVID-19 é o uso de plasma convalescente ou imunoglobulinas hiperimunes. 82 A justificativa para esse tratamento é que os anticorpos de pacientes recuperados podem ajudar com a liberação imune de vírus livre e de células infectadas. Relatórios anedóticos ou protocolos para plasma convalescente foram relatados como terapia de resgate em SARS e MERS.” (James M. Sanders, PhD, PharmD ; Marguerite L. Monogue, PharmD ; Tomasz Z. Jodlowski, PharmD)
Um estudo realizado em Shenzhen – China, no Hospital Terceiro Povo Shenzhe, no período de 20 de janeiro a 25 de março de 2020, demonstrou resultados positivos quanto a transfusão de plasma convalescente. “Nesta série preliminar de casos não controlados de 5 pacientes gravemente doentes com COVID-19 e SDRA, a administração de plasma convalescente contendo anticorpos neutralizantes foi seguida por uma melhora em sua condição clínica. O tamanho limitado da amostra e o desenho do estudo impedem uma afirmação definitiva sobre a eficácia potencial desse tratamento, e essas observações requerem avaliação em ensaios clínicos.” Diz Chenguang Shen, PhD ; Zhaoqin Wang, PhD ; Frang Zhao, PhD.
“O plasma convalescente contendo anticorpos neutralizantes tem sido utilizado para tratar um pequeno número de pacientes com doença grave, e resultados preliminares mostram melhora clínica em 5 de 5 pacientes gravemente enfermos com COVID-19 que desenvolveram SDRA. Plataformas de alto rendimento, como o sequenciamento de RNA de célula única em larga escala de células B (enriquecido para células B que produzem anticorpos direcionados à glicoproteína com pico de SARS-CoV-2) de pacientes convalescentes, permitiram a identificação de SARS Anticorpos neutralizantes específicos de CoV-2.”(Xuetao Cao)
Vacina
Mahmoud E. Saad e Rokaya A. Elsalamonyhipotetizaram que a imunidade conferida através da vacina contra o sarampo, pode fornecer proteção parcial contra o COVID-19. Para chegar nessa hipótese, fizeram um estudo sobre a estrutura viral do SARs-CoV-2 e do vírus do sarampo, além de compararem o número de mortos com a cobertura vacinal contra o sarampo na China e Itália.
“A OMS definiu a China como o primeiro epicentro de COVID-19, e a Itália se tornou o segundo, com uma taxa de mortalidade ainda maior. Comparando o número de casos COVID-19 e os associados taxas de mortalidade na China e na Itália a partir do final de 2019 até 25 de março de 2020, mostrou que a Itália tem uma proporção menor e significativamente maior de casos / população COVID19 (57 na China versus 1.431 na Itália) e uma taxa de mortalidade mais alta que a China (2 na China contra 151 na Itália).” (Mahmoud E. Saad e Rokaya A. Elsalamony)
“Ao comparar a vacinação contra o sarampo cobertura nos dois países, China (96,7%) teve maior cobertura que a Itália (84%). De acordo com esse perfil, sugerimos que o casos / população COVID-19 significativamente mais altos e maior taxa de mortalidade na Itália como em comparação com a China pode ser, pelo menos em parte, devido menor cobertura vacinal contra o sarampo em Itália do que china.” (Mahmoud E. Saad e Rokaya A. Elsalamony)
“Da comparação de dados estatísticos da cobertura vacinal do sarampo e os casos de COVID-19, sugerimos que o MCV (vacinas contendo antígenos do vírus do sarampo) possa fornecer proteção parcial contra COVID-19. Esta vacinação induz o sistema imunológico a combater infecção de outros patógenos (além do vírus do sarampo), para diminuir a capacidade do vírus de causar sintomas fatais e controlar o infecção levando a recuperação completa; e devido a estrutural viral semelhante, pode ocorrer uma reação cruzada, levando a proteção parcial contra o COVID-19 em indivíduos vacinados. Consistente com a nossa sugestão, as vacinas de rotina na infância, como o BCG, também foi sugerida para fornecer imunidade de espectador a combate COVID-19.” (Mahmoud E. Saad e Rokaya A. Elsalamony)
BCG é uma vacina contra tuberculose que é amplamente usada em diversos países com uma política universal. Porém em lugares que se têm um risco baixo para essa infecção esse procedimento não existe ou está descontinuado. A diferença na morbimortalidade pelo COVID-19 no mundo poderia estar relacionado com essas políticas de vacinação.
Mesmo essa vacina não sendo específica para essa nova doença, ela proporciona um aumento significativo de secreção de citocinas pró-inflamatórias que desempenham um papel importante na imunidade antiviral.
Fazendo comparações entre países, observou-se um aumento significativo na taxa de mortalidade nos que nunca tiveram políticas de vacinação, em comparação com os que ela já está implementada. Quanto mais cedo foi iniciada essa política obtem-seuma população idosa coberta e com menores mortalidades, onde a vacina produz grande proteção contra infecções virais e sepse, mostrando que possivelmente a ação não esteja diretamente relacionada as ações do COVID-19, mas sim nas infecções e sepse associadas. Se faz necessário ensaios clínicos randomizados para avaliar a rapidez com que o BCG protege contra essa doença.
O Jornal israelense The Jerusalem Post publicou um artigo que afirma que o professor Dr. Chen Katz, do Instituto Migal, na Galiléia, está liderando o desenvolvimento de vacinas contra o coronavírus.
“A estrutura cientifica da vacina é baseada em novo vetor de expressão proteica, que forma e secreta uma proteína solúvel quimérica que entrega o antígeno viral nos tecidos da mucosa por endocitose auto-ativada, fazendo com que o corpo forme anticorpos contra o vírus.” (Chen Katz)
Será uma vacina oral, tornando-a particularmente acessível ao público em geral, diz David Zigdon, CEO da Migal. A vacina será um spray, que ativará a resposta imune da mucosa bucal, fortalecendo o sistema imunológico. Vale ressaltar que o produto não matará o vírus, porém é capaz de evitar que a infecção se torne grave.
Medindo a transmissão do coronavírus – O número de reprodução eficaz (Rt) de uma infecção viral é o número médio de infecções adicionais causadas por uma infecção inicial em uma população em um momento específico. Um Rt> 1 indica dispersão enquanto e Rt <1 indica controle. O Rt para o vírus SARS-CoV-2 foi estimado em 2-4. Compare isso com um Rt de 1,4 a 1,7 para influenza, uma infecção que se espalha amplamente pelo mundo todo ano. Até que uma vacina segura e eficaz seja desenvolvida e disseminada globalmente, os países precisam usar alguma combinação de medidas de distanciamento social para trabalhar para trazer seu Rt abaixo de 1 conforme esquema mostrado a seguir (OMS, 2020):
Até o momento, nenhuma terapêutica precisa foi determinada para o tratamento da doença. Este artigo tem como objetivo revisar todas as terapêuticas que estão sendo estudadas para combater o novo Coronavírus.
O mapa molecular dos medicamentos em investigação para a Covid-19 foi desenvolvido a partir do levamento de 1.765 estudos clínicos de fases II e III em andamento no mundo.
A diversidade química e de classes terapêuticas compreende 153 medicamentos, incluindo, antivirais, anticâncer, imunossupressores, anti-hipertensivos, antiparasitários, anti-inflamatórios, antibióticos, antiulcerosos, anticoagulantes, antidepressivos, antipsicóticos, vasodilatadores, antidiabéticos, corticosteroides, redutores de colesterol, entre outros (USP, 2020).
Um dos mais promissores, até agora, é o antiviral remdesivir, desenvolvido originalmente para combater o vírus ebola. O medicamento, no entanto, tem a desvantagem de só poder ser administrado na forma injetável. Por isso, duas outras moléculas têm se destacado como alternativas superiores a ele.
A EIDD-2801 ataca a mesma enzima viral que o remdesivir, mas pode ser administrada por via oral, em comprimidos. Além disso, os testes realizados até agora mostram que ela pode ser mais eficaz contra as formas mutantes do vírus, evitando a criação de resistência ao medicamento. Outra molécula semelhante e mais simples, a EIDD-1931, atrapalha o processo de transcrição do material genético do vírus, levando à interrupção da replicação.
São quase 400 anos de Historia. Os medicamentos cloroquina e hidroxicloroquina foram aprovados para o tratamento da malária, lúpus e artrite reumatoide. Estes fármacos nunca foram aprovados para o tratamento da Pandemia causada pelo SARS-COV-2. (Linha do tempo- USP, 2020).null
O universo molecular da farmacologia em investigação para o tratamento da pandemia do novo CoronaVirus (SARS-COV-2) é representado na figura a seguir (USP, 2020). Compreendem agentes antivirais, antimaláricos, anticoagulantes, corticoides, imunossupressores, antibióticos, anti-helmínticos, antitumorais e vermífugos. Esses medicamentos estão atualmente em estudos (i) pré-clínicos, em laboratórios de pesquisa; ou (ii) clínicos de fases II e III, para reposicionamento para o tratamento da Covid-19.
Segundo pesquisadores da Universidade de São Paulo (USP) e do Conselho Federal de Medicina (CFM), o remdesivir é um pró-fármaco, ou seja, uma forma inativa do medicamento. Após administração, o remdesivir é metabolizado gerando a sua forma ativa, GS-441524, um análogo do ATP, que compete com esse pela incorporação ao RNA inibindo a ação da RNA polimerase dependente de RNA viral. Como resultado, ocorre o bloqueio da transcrição de RNA e diminuição da produção de RNA viral conforme esquema proposto pelos cientistas da Universidade de São Paulo (2020).
Segundo a OMS (Organização Mundial de Saúde) que até a presente data de escrita deste artigo científico (13 de junho de 2020), não há vacina nem medicamento específico aprovado para o combate da pandemia da COVID-19 e que, por isso, o levantamento acende um sinal de alerta e, portanto, vale ressaltar que ainda estamos distantes de alcançar um tratamento com 100% de eficácia e é pouco provável que isso ocorra no curto prazo. E a pouca eficácia dos medicamentos em investigação clínica sugere que o tratamento da COVID-19 deva ser feito com uma combinação de medicamentos, de acordo com a avaliação do quadro e das condições de cada paciente.
A cloroquina (CQ) e a hidroxicloroquina (HCQ) pertencem a classe das 4-aminoquinolinas. Possuem uma estrutura central aromática planar comum ligada às corresponderes cadeias laterais básicas. São administradas como fosfato e sulfato, respetivamente, em suas formas racêmicas (misturas equimolares dos enantiômeros R e S). A eficácia, segurança e interações medicamentosas da CQ e HCQ estão associadas às suas estruturas químicas e ao metabolismo estereosseletivo mediado pelas enzimas do citocromo P450, principalmente, CYP2C8, CYP3A4, CYP2D6 e CYP1A1. (Conforme esquemas a seguir- USP, 2020):
Segundo (OMS, 2020), a sintomatologia inicial mais comum da Covid-19 é febre, tosse, fadiga, anorexia, diarreia e dores musculares. A doença grave inicia geralmente uma semana após o início dos sintomas. A falta de ar é o sintoma mais comum da doença grave e é acompanhada frequentemente de hipoxemia. Uma característica marcante do Covid-19 é a rápida progressão da insuficiência respiratória logo após o início da dispnéia e hipoxemia conforme pesquisas atuais dos fármacos para tratamento de pacientes infectados pelo SARS-COV-2:
ESA/UEA-Professora D.Sc. Elielza Guerreiro Menezes. 😷 How to wear a non-medical fabric mask safely during COVID-19 (WHO, 2020):
Do’s and don’ts (Organização Mundial de Saúde, 2020). During COVID-19, taking precautions is essential 
when you travel byc Here are steps you can follow before taking a flight 
(OMS, 2020):
Covid-19, além de 200 vacinas estarem em desenvolvimento. Fonte: https://glo.bo/30CpNF5A:
A química dos fármacos é a nova aposta na combinação de medicamentos (coquetel) para o tratamento da Covid-19. As farmacêuticas AbbVie, Amgen e Takeda somaram esforços para investigar os efeitos dos medicamentos apremilast (Amgen), icatibanto (Takeda) e cenicriviroc (AbbVie) na resposta imunológica hiperativa em pacientes com a forma grave da Covid-19. O esforço faz parte da recém-formada – Aliança de Pesquisa e Desenvolvimento para a Covid – em parceria com o FDA. Em breve, um passeio molecular pelas estruturas 3D desses medicamentos que apresentam a mesma combinação de elementos: C, H, N, O e S.
Os estudos se baseiam nos possíveis efeitos anti-inflamatórios na resposta imune hiperativa (apremilast); na redução de líquido nos pulmões (icatibanto); e no bloqueio da atividade de células do sistema imunológico (cenicriviroc). Os medicamentos serão testados também em combinação com o antiviral remdesivir (Gilead Sciences) e o corticosteroide dexametasona (genérico). A maioria dos pacientes infectados com o novo CoronaVirus no estado grave apresenta linfopenia, e alguns possuem distúrbios do sistema nervoso central ou periférico. Covid-19 grave também pode levar a lesões cardíacas, renais e hepáticas, além de arritmias, rabdomiólise, coagulopatia e choque. (USP, 2020): null Figura: Linha do tempo para os sintomas graves da COVID-19 (USP, 2020).
Foto: Grupo de pesquisadores da Universidade do Estado do Amazonas com a orientação da Pesquisadora e Líder do Laboratório de Tecnologias em Saúde e Educação- LABTECS-ESA/UEA-Professora D.Sc. Elielza Guerreiro Menezes.
CONSIDERAÇÕES FINAIS:
Em meio a aflição geral por tratamentos para a Covid-19, vale refletir de forma crítica que o reposicionamento de medicamentos, surge como uma estratégia de química medicinal promissora para identificar novos usos para fármacos existentes, ou para candidatos em pesquisas clínicas avançadas. Uma das grandes vantagens é o tempo bastante reduzido de desenvolvimento, já que os testes de avaliação de segurança (pré-clínicos, em animais; e clínicos; em humanos) já foram realizados para os medicamentos aprovados, bem como os processos de formulação e produção em escala industrial (OMS, 2020). CONSIDERAÇÕES FINAIS: Neste artigo, ressaltou-se que conforme evidenciada na Literatura Médica recente a transmissão aérea, principalmente via aerossóis nascentes da atomização humana, é altamente virulenta e representa a via dominante para a transmissão desta doença. Porém, a relevância da transmissão aérea não foi considerada no estabelecimento de medidas de mitigação pelas autoridades governamentais (OMS, 2020). Especificamente, enquanto a OMS e os Centros dos EUA para Controle e Prevenção de Doenças (CDC) enfatizaram a prevenção da transmissão de contatos, a OMS e o CDC ignoraram amplamente a importância da rota de transmissão aérea. As atuais medidas de mitigação, como distanciamento social, quarentena e isolamento implementados nos Estados Unidos, são insuficientes por si só para proteger o público. Nossa análise revela que a diferença com e sem cobertura de face obrigatória representa o determinante na definição das tendências da pandemia em todo o mundo. Em decorrência dos argumentos elencados, vale ressaltar também que o uso de máscaras faciais em público corresponde aos meios mais eficazes para impedir a transmissão inter-humana, e essa prática barata, em conjunto com extensos testes, quarentena e rastreamento de contatos, representa a oportunidade de luta mais provável para interromper a pandemia do COVID-19 , antes do desenvolvimento de uma vacina. Também é importante enfatizar que a ciência sólida deve ser efetivamente comunicada aos formuladores de políticas e deve constituir a base principal na tomada de decisões em meio a essa pandemia. A implementação de políticas sem uma base científica pode levar a consequências catastróficas, principalmente à luz das tentativas de reabrir a economia em muitos países. Indubitavelmente, a integração entre ciência e política é crucial para a formulação de respostas efetivas de emergência por parte dos formuladores de políticas Públicas eficazes e a preparação do público para as atuais e futuras pandemias de saúde pública.
Em suma, até o momento, não há intervenções farmacológicas com efetividade e segurança comprovada que justifique seu uso de rotina no tratamento da COVID-19, devendo os pacientes serem tratados preferencialmente no contexto de pesquisa clínica. As recomendações serão revisadas continuamente de forma a capturar a geração de novas evidências.
Referências
1. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2764727
PharmD; Marguerite L. Monogue, PharmD ; Tomasz Z. Jodlowski, PharmD ; e outros
2. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0924857920300996
Philippe Gautret, Jean-Christophe Lagier, Philippe Parola, Van Thuan Hoang
3. https://www.jkms.org/DOIx.php?id=10.3346/jkms.2020.35.e79
Jaegyun Lim , Seunghyun Jeon, Hyun-Young Shin, Moon Jung Kim, Yu Min Seong, Wang JunLee, Kang-Won Choe, Yu Min Kang , BaeckseungLee, e Sang-Joon Park
4. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2001282
Bin Cao, MD, Yeming Wang, MD, Danning Wen, MD, Wen Liu, MS, Jingli Wang, MD, Guohui Fan, MS, Lianguo Ruan, MD, Bin Song, MD, YanpingCai, MD, Ming Wei, MD, Xingwang Li, MD, JiaanXia, MD, et al.
5. https://www.nature.com/articles/s41422-020-0282-0?fbclid=IwAR3c5iy9h65X1cnkrL6i6fJcWwi0ygN1LtI67SkcgREM4DyxxAcPauRuf5w
Manli Wang , Ruiyuan Cao , Leike Zhang , XinglouYang , Jia Liu , Mingyue Xu , Zhengli Shi , ZhihongHu , Wu Zhong, Gengfu Xiao
6. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2763983?resultClick=1
Shen C, Wang Z, Zhao F e outros.
7. https://www.nature.com/articles/s41577-020-0308-3
Xuetao Cao
8. https://chemrxiv.org/articles/COVID-19_Disease_ORF8_and_Surface_Glycoprotein_Inhibit_Heme_Metabolism_by_Binding_to_Porphyrin/11938173
Wenzhong Liu, Hualan Li
9. https://jcbr.journals.ekb.eg/article_80246_10126.html
Mahmoud E. Saad e Rokaya A. Elsalamony
10. https://www.jpost.com/HEALTH-SCIENCE/Israeli-scientists-In-three-weeks-we-will-have-coronavirus-vaccine-619101
11. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.24.20042937v1
Aaron Miller, Mac Josh Reandelar, KimberlyFasciglione, Violeta Roumenova, Yan Li, andGonzalo H. Otazu
