Revisão Sistemática para tratar Pacientes Infectados pelo CoronaVirus

Revisão Sistemática conforme Literatura Medica sobre alguns caminhos que permanecem inexplorados na busca por novos fármacos para tratar os Pacientes Infectados pelo Novo CoronaVirus (SARS-COV-2)

ANANIAS ALVES CRUZ – 1

ANTÔNIO JOSÉ BITTENCOURT ROSA – 2

BRENA DE OLIVEIRA ANCHIETA – 3

BRUNNO DANTAS – 4

CLEINALDO DE ALMEIDA COSTA – 5

EVANDRO DA SILVA BRONZI – 6

JOHNSON PONTES DE MOURA – 7

RANNI PEREIRA SANTOS DANTAS – 8

RODINEI LUIZ DA SILVA BUCCO JÚNIOR – 9

MARIA RAIKA GUIMARÃES – 10

CARLOS EDUARDO MENDES PINTO – 11

CARLOS VICTOR BESSA CORREA – 12

Denison Melo de Aguiar – 13

HENRIQUE MOREIRA SCHMIDT – 14

1 – PROFESSOR ADJUNTO DOS CURSOS DE ENFERMAGEM, ODONTOLOGIA E MEDICINA DA UNIVERSIDADE DO ESTADO DO AMAZONAS-UEA E DOUTOR EM CIÊNCIAS EM FITOPATOLOGIA- USP;

2 – MESTRE EM IMPLANTODONTIA – SÃO LEOPOLDO MANDIC- CAMPINAS/SP;

3 – 13,14,3 DISCENTES DO CURSO DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE ESTADUAL DO AMAZONAS;

4 – MÉDICO OFTAMOLOGISTA- CRM 5270201-3;

5 – REITOR DA UNIVERSIDADE DO ESTADO DO AMAZONAS-UEA E DOUTOR EM MEDICINA PELA FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO- FMUSP;

6 – Especialista em ortodontia e ortopedia facial – UNESP – SP / CFO;
Mestre em Odontologia – área de Ortodontia – UNESP / Araraquara /SP-
Doutor em ciências odontológicas – área de Ortodontia – UNESP / Araraquara / SP;

7 – ENGENHEIRO QUÍMICO E MESTRE EM ENGENHARIA QUÍMICA PELA UFRN; DISCENTE DO CURSO DE ODONTOLOGIA DA UNIVERSIDADE ESTADUAL DO AMAZONAS- UEA;

8 – Médica oftalmologista CRM PR 39762. Especialização em oftalmologia pela Clínica Oftalmológica de Pernambuco com conclusão em 2005, Fellow em Catarata e glaucoma pela Fundação Leiria de Andrade em 2006, observership em glaucoma pelo Jules Stein Eye Institute em UCLA/Califórnia/USA em 2006, Membra do Conselho Brasileiro de Oftalmologia e da Academia Americana de Oftalmologia;

9 – Possui Graduação em Odontologia pela Universidade Federal de Santa Maria; Mestre e Doutor em Implantodontia pela São Leopoldo Mandic Campinas/SP.

10 – Mestre em Imunologia Básica e Aplicada/ PPGIBA- UFAM (2014). Especialista em Infectologia pela Universidade do Estado do Amazonas – UEA (2013). Possui graduação em Enfermagem pela Universidade do Estado do Amazonas – UEA (2010). Atualmente é Professora Assistente da Escola Superior de Saúde da Universidade do Estado do Amazonas (ESA/UEA), atuando nas disciplina de Semiologia e Semiotécnica em Enfermagem, Interpretação de Exames Complementares. Compõe o corpo docente da Residência em Enfermagem Obstétrica e Neonatal da Universidade do Estado do Amazonas

11 – PROFESSOR DO CURSO DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE ESTADUAL DO AMAZONAS (UEA), MÉDICO PELA FACULDADE DE MEDICINA DE PETRÓPOLIS (RJ) E MESTRANDO EM CIRURGIA PELA UFAM- UNIVERSIDADE FEDERAL DO AMAZONAS;

12 – COORDENADOR-GERAL DO CURSO SUPERIOR DE TECNOLOGIA EM ALIMENTOS DA UNIVERSIDADE DO ESTADO DO AMAZONAS-UEA;

13 – Graduado em Direito pela Universidade da Amazônia (2006).
Advogado (6825 – OAB/Am. Mestre em Direito Ambiental pelo Progama de Pós Graduação em Direito Ambiental da Universidade do Estado do Amazonas ( 2009 – 2011).
Professor unoversitário da Iniversidade do Estado do Amazonas ( UEA ).
Coordenador do Núcleo Editorial do Mestrado em Direito Ambiental (Nedam/UEA – Sisproj: 64321).
Editor Adjunto da Revista Nova Hiléia: Revista Eletrônica de Direito Ambiental da Amazônia (PPGDA – UEA) (ISSN:2525 – 4537). Editor – chefe da Equidade: Revista Eletrônica de Direito da Uea.

Email -: jsolar07@gmail.com

Resumo:

​No final do ano de 2019, na China, apareceram os primeiros casos de pacientes infectados pelo novo coronavírus. O que parecia ser apenas um surto, foi rapidamente se transformando em uma epidemia e logo chegou à uma pandemia. Até o momento, nenhuma terapêutica precisa foi determinada para o tratamento da doença. Este artigo tem como objetivo revisar todas as terapêuticas que estão sendo estudadas para combater o coronavírus.

Revisão da Literatura:

Há muitas formas de evitar a disseminação do novo CoronaVirus (conforme ilustração a seguir da Organização Mundial de Saúde-OMS, 2020):

“O SARS-CoV-2, um vírus envolto em RNA de fita simples, tem como alvo células através da proteína do pico estrutural (S) viral que se liga ao receptor da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2). Após a ligação do receptor, a partícula do vírus usa receptores de células hospedeiras e endossomos para entrar nas células. Uma serina protease transmembranar do tipo 2 do hospedeiro, TMPRSS2, facilita a entrada de células através da proteína S. Uma vez dentro da célula, são sintetizadas poliproteínas virais que codificam para o complexo replicase-transcriptase. O vírus então sintetiza o RNA via sua RNA polimerase dependente de RNA. As proteínas estruturais são sintetizadas levando à conclusão da montagem e liberação de partículas virais. Essas etapas do ciclo de vida viral fornecem possíveis alvos para terapia medicamentosa. Alvos de drogas promissores incluem proteínas não estruturais (por exemplo, protease do tipo 3-quimotripsina, protease do tipo papaína, RNA polimerase dependente de RNA), que compartilham homologia com outros novos coronavírus (nCoVs). Alvos de drogas adicionais incluem a entrada viral e vias de regulação imune.” (James M. Sanders, PhD, PharmD ; Marguerite L. Monogue, PharmD ; Tomasz Z. Jodlowski, PharmD)​

Faz-se necessária a investigação de candidatos a novos medicamentos para pacientes infectados pelo SARS-COV-2, especificamente, da farmacocinética, que é o percurso que o fármaco realiza no organismo humano, após a sua administração, incluindo as etapas de absorção, distribuição, metabolismo e eliminação (ADME).

A nova pneumonia devido ao COVID-19 é uma doença infecciosa respiratória aguda contagiosa, cujo sintomas são febre, tosse seca, fadiga, dispnéia, dificuldade respiratória, além do achado de vidro fosco nos pulmões.

O ácido nucleico do novo coronavírus é um RNA de cadeia positiva, cuja as proteínas estruturais são spike Protein (S), proteína de envelope (E), proteína de membrana (M) e fosfoproteína nucleocapsídica, e as proteínas não estruturais são orf1ab, ORF3a, ORF6, ORF7a, ORF10 e ORF8.

Em pacientes com pneumonia por coronavírus existe uma anormalidade dos índices bioquímicos, com dimunuição da hemoglobina e aumento dos valores de ferritina sérica, taxa de sedimentação de eritrócitos, proteína C reativa, albumina e desidrogenase lactica, dessa forma demostrando uma elevação do heme.

A hemoglobina consiste em quatro subunidades, 2-α e 2-β, e cada subunidade possui um heme ligado a ferro. O heme é composto por uma porfirina e um íon de ferro.

Sabe-se que a ORF8 e a glicoproteína de superfície do vírus tem uma função de combinar com a porfirina para formar um complexo, enquanto a orf1ab, a ORF10, a ORF3a atacam coordenadamente o heme na cadeia 1-beta da hemoglobina para dissociar o ferro e formar a porfirina.

O vírus ataca a hemoglobina tanto na oxidação como na desoxigenação, dessa forma haverá ação do orf1ab que ficará no meio das cadeias alfa e beta, ORF10 se posiciona abaixo da cadeia beta e ORF3a se posiciona no meio das cadeias 1-alfa e 2-alfa. Esse macanismo acontece para que o orf1ab cause alterações nas cadeias alfa e beta, ORF3A force a cadeia 2-alfa a atacar a cadeia beta para desse modo apresentar seu heme e o ORF10 se ligue a cadeia 1-beta, ocasionando a impactação dos átomos de ferro. Tudo isso resultará na dissociação do heme em porfirina e ferro e o orf1ab finalmente poderá se ligar a porfirina.

Esse acontecimento na hemoglobina oxidada levará a diminuição de hemoglobina para o transpote de oxigênio, e no caso da hemoglobina desoxidada ocorrerá declínio de hemoglobina para transportar dióxido de carbono e açúcar no sangue. Devido a isso, nas células pulmonares ocorrerá uma inflamação rigorosa que levará a incapacidade de trocar dióxido de carbono e oxigênio normalmente, resultando em sintomas e em imagens pulmonares semelhantes a vidro fosco. Pacientes com problemas respiratórios têm sintomas bastante agravados.”

Sabendo que a cloroquina pode competir com a porfirina, se ligando à proteína viral ou porfirina, esse remédio poderia impedir que orf1ab, ORF3a e ORF10 atacassem o heme para formar a porfirina e inibissem a ligação da ORF8 e glicoproteínas de superfície às porfirinas até determinado ponto, para de maneira significativa ocasionar alivio dos sintomas respiratórios.”

Essas informações tem grande relevância devido ao cenário atual podendo ajudar na resolução de medicamentos, tratamento e prevenção da agravamentos como pneumonia. O mapa molecular dos medicamentos em investigação para a Covid-19 foi desenvolvido a partir do levamento de 1.765 estudos clínicos de fases II e III em andamento no mundo.

Hodiernamente, a diversidade química e de classes terapêuticas compreende 153 medicamentos, incluindo, antivirais, anticâncer, imunossupressores, anti-hipertensivos, antiparasitários, anti-inflamatórios, antibióticos, antiulcerosos, anticoagulantes, antidepressivos, antipsicóticos, vasodilatadores, antidiabéticos, corticosteroides, redutores de colesterol, entre outros fármacos (USP, 2020):

Um estudo feito por Jaegyun Lim, Seunghyun Jeon, Hyun-Young Shin, Moon Jung Kim, Yu Min Seong com o Lopinavir e Ritonavir teve resultados positivos. “Quando lopinavir / ritonavir foi usado, encontramos cargas virais reduzidas e melhora dos sintomas clínicos durante o tratamento. Portanto, o lopinavir / ritonavirpode ser recomendado para grupos de risco relativamente alto de pneumonia por COVID-19 (pacientes idosos ou pacientes com doenças subjacentes) desde o estágio inicial. Mas precisamos de mais evidências para provar a eficácia clínica do lopinavir / ritonavir com base em ensaios clínicos bem controlados.”

​Porém, um estudo feito no Hospital Jin Yin-Tan, Wuhan, Província de Hubei, China, não observou nenhum benefício com o uso do Lopinavir e Ritonavir. “Descobrimos que o tratamento com lopinavir – ritonavirnão acelerou significativamente a melhora clínica, reduziu a mortalidade ou diminuiu a detectabilidade do RNA viral da garganta em pacientes com Covid-19 grave.” (Bin Cao, MD, Yeming Wang, MD, Danning Wen, MD, et al)

“O regime de dosagem de lopinavir / ritonavir mais comumente usado e estudado para o tratamento com COVID-19 é de 400 mg / 100 mg duas vezes ao dia por até 14 dias. Dadas as interações medicamentosas significativas e as possíveis reações adversas aos medicamentos, é necessária uma revisão cuidadosa dos medicamentos e monitoramento concomitantes, se este medicamento for usado. Os efeitos adversos do lopinavir / ritonavir incluem desconforto gastrointestinal, como náusea e diarréia (até 28%) e hepatotoxicidade(2% -10%). Em pacientes com COVID-19, esses efeitos adversos podem ser exacerbados por terapia combinada ou infecção viral, porque aproximadamente 20% a 30% dos pacientes apresentam transaminases elevadas na apresentação com COVID-19. Um ECR recente mostrou que aproximadamente 50% dos pacientes com lopinavir / ritonavir experimentaram um efeito adverso e 14% dos pacientes interromperam a terapia devido a efeitos adversos gastrointestinais.” (James M. Sanders, PhD, PharmD ; Marguerite L. Monogue, PharmD ; Tomasz Z. Jodlowski, PharmD)

Ribavirina

“Uma revisão sistemática da experiência clínica com ribavirina no tratamento da SARS revelou resultados inconclusivos em 26 dos 30 estudos revisados, com 4 estudos demonstrando possíveis danos devido a efeitos adversos, incluindo toxicidade hematológica e hepática. 37 No tratamento de MERS, a ribavirina, geralmente em combinação com interferons, não demonstrou efeito discernível nos resultados clínicos ou na depuração viral. 38 , 49 Uma escassez de dados clínicos com ribavirina para SARS-CoV-2 significa que seu papel terapêutico deve ser extrapolado de outros dados de nCoV.” (James M. Sanders, PhD, PharmD ; Marguerite L. Monogue, PharmD ; Tomasz Z. Jodlowski, PharmD)

“Os dados inconclusivos de eficácia com ribavirinapara outros nCoVs e sua toxicidade substancial sugerem que ele tem valor limitado para o tratamento de COVID-19. Se usada, a terapia combinada provavelmente oferece a melhor chance de eficácia clínica.” (James M. Sanders, PhD, PharmD ; Marguerite L. Monogue, PharmD ; Tomasz Z. Jodlowski, PharmD)

IECA/BRAS​

“Esses medicamentos regulam positivamente os receptores ACE2, o que teoricamente poderia levar a piores resultados se a entrada viral fosse aumentada. Por outro lado, os bloqueadores dos receptores da angiotensina poderiam teoricamente fornecer benefício clínico via bloqueio dos receptores ACE2. Existem dados in vitro conflitantes para determinar se esses agentes têm um efeito prejudicial ou protetor em pacientes com COVID-19. Pesquisas pendentes, sociedades clínicas e diretrizes de prática recomendam a continuação da terapia para pacientes que já tomam um desses agentes.” (James M. Sanders, PhD, PharmD ; Marguerite L. Monogue, PharmD ; Tomasz Z. Jodlowski, PharmD)

Redemsivir

“Atualmente, remdesivir é uma terapia potencial promissor para COVID-19 devido ao seu largo espectro, potente atividade in vitro contra várias nCoVs, incluindo SARS-CoV-2 com CE 50 e CE 90 valores de 0,77 uM e 1,76 uM, respectivamente. Nos modelos de infecção pulmonar murina com MERS-CoV, o remdesivirpreveniu a hemorragia pulmonar e reduziu os títulos virais do pulmão mais do que os agentes comparadores.” (James M. Sanders, PhD, PharmD ;Marguerite L. Monogue, PharmD ; Tomasz Z. Jodlowski, PharmD)
Segundo estudo publicado em NOVA YORK (Reuters Health) – Embora o tratamento com remdesivir possa encurtar o tempo de recuperação em pacientes com COVID-19, também pode induzir lesão hepática, possivelmente em combinação com inibidores da glicoproteína P, de acordo com um relatório de pesquisadores holandeses.

Como Dr. Emiel Leegwater disse à Reuters Health por e-mail, “A toxicidade hepática é um efeito colateral raro, mas grave, do remdesivir. Acreditamos que o monitoramento da função hepática é crucial e os médicos devem ser cautelosos ao prescrever inibidores da glicoproteína P em pacientes que recebem remdesivir”.

Em um artigo on-line na Clinical Infectious Diseases, o Dr. Leegwater, do Haga Teaching Hospital, em Haia, e colegas relatam um homem de 64 anos com 7 dias de história de febre, dor de cabeça, tosse e dispnéia progressiva. A COVID-19 foi confirmado por PCR positivo para SARS-CoV-2 da nasofaringe e consolidações em ambos os pulmões na avaliação radiológica.

Ele foi internado no hospital para oxigenoterapia e, de acordo com as diretrizes nacionais da época, foi iniciado um curso de cloroquina por cinco dias. No terceiro dia, ele foi transferido para a UTI para ventilação mecânica.

No dia 16, o remdesivir foi iniciado. No dia 18, 700 mg de amiodarona foram administrados devido a fibrilação atrial de início recente. Cinco dias após o início do remdesivir, observou-se um aumento agudo da alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST), juntamente com outras indicações, e o remdesivir foi imediatamente interrompido. Isso levou a uma rápida diminuição nos valores de ALT e AST, que finalmente retornaram aos níveis normais.

No dia 48, o paciente recebeu alta para um centro de reabilitação e, após duas semanas, voltou para casa e pôde reiniciar suas atividades diárias normais.

Quanto à causa da hepatotoxicidade, os investigadores observam que o COVID-19 está associado a enzimas hepáticas elevadas e pode ter sido a causa de elevação da ALT observada antes da terapia com remdesivir. No entanto, o pico repentino de ALT que ocorre 27 dias após o primeiro aparecimento dos sintomas torna “improvável” a replicação viral da SARS-CoV-2 como causa de hepatotoxicidade aguda.

O paciente também foi tratado com cloroquina, que foi administrada nove dias antes do remdesivir, mas tem uma meia-vida de aproximadamente duas semanas, e a amiodarona foi administrada concomitantemente com o remdesivir. Os pesquisadores dizem que a combinação desses agentes com o remdesivir “poderia ter aumentado a concentração intra-hepatocelular acima do limiar de toxicidade que causou a toxicidade hepatocelular. Nenhum estudo investigando a influência da inibição da glicoproteína P na hepatotoxicidade mediada pelo remdesivir foi realizado”.

Diante dessas descobertas, os pesquisadores enfatizam a necessidade de “monitoramento consistente da hepatotoxicidade em pacientes que recebem remdesivir”. O Dr. Leegwater acrescentou: “Queremos enfatizar a importância dos estudos pós-autorização para garantir o uso seguro de novos produtos farmacêuticos”.

FONTE: https://bit.ly/31SdfKW Doenças Infecciosas Clínicas, on-line em 28 de junho de 2020.

“A segurança e a farmacocinética do remdesivirforam avaliadas em ensaios clínicos de fase 1 de dose única e múltipla. 63 As infusões intravenosas entre 3 mg e 225 mg foram bem toleradas, sem qualquer evidência de toxicidade hepática ou renal. O remdesivirdemonstrou farmacocinética linear dentro deste intervalo de doses e uma meia-vida intracelular superior a 35 horas. Após administrações de doses múltiplas, ocorreram elevações reversíveis de aspartatoaminotransferase e alanina transaminase. A dose atual sob investigação é uma dose única de 200 mg, seguida de infusão diária de 100 mg. Nenhum ajuste hepático ou renal é recomendado no momento, mas o início não é recomendado em pacientes com uma taxa de filtração glomerular estimada menor que 30 mL / min.” (James M. Sanders, PhD, PharmD ; Marguerite L. Monogue, PharmD ; Tomasz Z. Jodlowski, PharmD)

M. Wang , R. Cao , L. Zhang , X. Yang , J. Liu , M. Xu , et ai. Fizeram um estudo sobre a cloroquina e a remdesivir. “Nossos resultados revelam que o remdesivir e a cloroquina são altamente eficazes no controle da infecção por 2019-nCoV in vitro. Como esses compostos foram usados ​​em pacientes humanos com histórico de segurança e mostraram-se eficazes contra várias doenças, sugerimos que eles sejam avaliados em pacientes humanos que sofrem da nova doença por coronavírus.”

Plasma Convalescente

“Outra terapia adjuvante potencial para COVID-19 é o uso de plasma convalescente ou imunoglobulinas hiperimunes. 82 A justificativa para esse tratamento é que os anticorpos de pacientes recuperados podem ajudar com a liberação imune de vírus livre e de células infectadas. Relatórios anedóticos ou protocolos para plasma convalescente foram relatados como terapia de resgate em SARS e MERS.” (James M. Sanders, PhD, PharmD ; Marguerite L. Monogue, PharmD ; Tomasz Z. Jodlowski, PharmD)

Um estudo realizado em Shenzhen – China, no Hospital Terceiro Povo Shenzhe, no período de 20 de janeiro a 25 de março de 2020, demonstrou resultados positivos quanto a transfusão de plasma convalescente. “Nesta série preliminar de casos não controlados de 5 pacientes gravemente doentes com COVID-19 e SDRA, a administração de plasma convalescente contendo anticorpos neutralizantes foi seguida por uma melhora em sua condição clínica. O tamanho limitado da amostra e o desenho do estudo impedem uma afirmação definitiva sobre a eficácia potencial desse tratamento, e essas observações requerem avaliação em ensaios clínicos.” Diz Chenguang Shen, PhD ; Zhaoqin Wang, PhD ; Frang Zhao, PhD.

“O plasma convalescente contendo anticorpos neutralizantes tem sido utilizado para tratar um pequeno número de pacientes com doença grave, e resultados preliminares mostram melhora clínica em 5 de 5 pacientes gravemente enfermos com COVID-19 que desenvolveram SDRA. Plataformas de alto rendimento, como o sequenciamento de RNA de célula única em larga escala de células B (enriquecido para células B que produzem anticorpos direcionados à glicoproteína com pico de SARS-CoV-2) de pacientes convalescentes, permitiram a identificação de SARS Anticorpos neutralizantes específicos de CoV-2.”(Xuetao Cao)

Vacina

​Mahmoud E. Saad e Rokaya A. Elsalamonyhipotetizaram que a imunidade conferida através da vacina contra o sarampo, pode fornecer proteção parcial contra o COVID-19. Para chegar nessa hipótese, fizeram um estudo sobre a estrutura viral do SARs-CoV-2 e do vírus do sarampo, além de compararem o número de mortos com a cobertura vacinal contra o sarampo na China e Itália.

“A OMS definiu a China como o primeiro epicentro de COVID-19, e a Itália se tornou o segundo, com uma taxa de mortalidade ainda maior. Comparando o número de casos COVID-19 e os associados taxas de mortalidade na China e na Itália a partir do final de 2019 até 25 de março de 2020, mostrou que a Itália tem uma proporção menor e significativamente maior de casos / população COVID19 (57 na China versus 1.431 na Itália) e uma taxa de mortalidade mais alta que a China (2 na China contra 151 na Itália).” (Mahmoud E. Saad e Rokaya A. Elsalamony)

“Ao comparar a vacinação contra o sarampo cobertura nos dois países, China (96,7%) teve maior cobertura que a Itália (84%). De acordo com esse perfil, sugerimos que o casos / população COVID-19 significativamente mais altos e maior taxa de mortalidade na Itália como em comparação com a China pode ser, pelo menos em parte, devido menor cobertura vacinal contra o sarampo em Itália do que china.” (Mahmoud E. Saad e Rokaya A. Elsalamony)

“Da comparação de dados estatísticos da cobertura vacinal do sarampo e os casos de COVID-19, sugerimos que o MCV (vacinas contendo antígenos do vírus do sarampo) possa fornecer proteção parcial contra COVID-19. Esta vacinação induz o sistema imunológico a combater infecção de outros patógenos (além do vírus do sarampo), para diminuir a capacidade do vírus de causar sintomas fatais e controlar o infecção levando a recuperação completa; e devido a estrutural viral semelhante, pode ocorrer uma reação cruzada, levando a proteção parcial contra o COVID-19 em indivíduos vacinados. Consistente com a nossa sugestão, as vacinas de rotina na infância, como o BCG, também foi sugerida para fornecer imunidade de espectador a combate COVID-19.” (Mahmoud E. Saad e Rokaya A. Elsalamony)

BCG é uma vacina contra tuberculose que é amplamente usada em diversos países com uma política universal. Porém em lugares que se têm um risco baixo para essa infecção esse procedimento não existe ou está descontinuado. A diferença na morbimortalidade pelo COVID-19 no mundo poderia estar relacionado com essas políticas de vacinação.

Mesmo essa vacina não sendo específica para essa nova doença, ela proporciona um aumento significativo de secreção de citocinas pró-inflamatórias que desempenham um papel importante na imunidade antiviral.

Fazendo comparações entre países, observou-se um aumento significativo na taxa de mortalidade nos que nunca tiveram políticas de vacinação, em comparação com os que ela já está implementada. Quanto mais cedo foi iniciada essa política obtem-seuma população idosa coberta e com menores mortalidades, onde a vacina produz grande proteção contra infecções virais e sepse, mostrando que possivelmente a ação não esteja diretamente relacionada as ações do COVID-19, mas sim nas infecções e sepse associadas. Se faz necessário ensaios clínicos randomizados para avaliar a rapidez com que o BCG protege contra essa doença.

​O Jornal israelense The Jerusalem Post publicou um artigo que afirma que o professor Dr. Chen Katz, do Instituto Migal, na Galiléia, está liderando o desenvolvimento de vacinas contra o coronavírus.

​“A estrutura cientifica da vacina é baseada em novo vetor de expressão proteica, que forma e secreta uma proteína solúvel quimérica que entrega o antígeno viral nos tecidos da mucosa por endocitose auto-ativada, fazendo com que o corpo forme anticorpos contra o vírus.” (Chen Katz)

​Será uma vacina oral, tornando-a particularmente acessível ao público em geral, diz David Zigdon, CEO da Migal. A vacina será um spray, que ativará a resposta imune da mucosa bucal, fortalecendo o sistema imunológico. Vale ressaltar que o produto não matará o vírus, porém é capaz de evitar que a infecção se torne grave.

​Segundo um estudo feito na Suécia mostra que é possível que o sistema imunológico de algumas pessoas consiga combater o SARS-COV-2 mesmo sem apresentar resultado positivo em testes de anticorpos específicos (SCIENCE, JULHO DE 2020). Pessoas que apresentam resultados negativos em testes de anticorpos contra o coronavírus podem, ainda assim, ter alguma imunidade ao vírus, indica um estudo do Instituto Karolinksa, na Suécia.

Neste estudo , realizado com 200 pessoas como voluntárias, os pesquisadores verificaram que para cada pessoa que teve resultado positivo em testes para anticorpos contra o novo CoronaVirus (SARS-COV-2) duas tinham células T específicas capazes de identificar e destruir células infectadas.

As células T são um tipo de linfócito que são células de defesa do sistema imunológico presentes no sangue.

Segundo os pesquisadores deste estudo, existe a presença das células T capazes de identificar e destruir células infectadas com o coronavírus mesmo em pessoas que não têm anticorpos específicos para o vírus foi observada também em pessoas que tiveram casos leves ou sem sintomas de covid-19 (conforme figura a seguir da SCIENCE DE JULHO DE 2020):

Segundo o imunologista Danny Altmann, professor do Imperial College de Londres, pontuou  que o estudo é “robusto, impressionante e completo” e que ele acrescenta dados a um crescente corpo de evidências de que “o teste de anticorpos subestima a imunidade”. (BBC NEWS, JULHO DE 2020).

Vale ressaltar que entre as pessoas que participaram do estudo, algumas eram doadoras de sangue e outras foram rastreadas no grupo de primeiras pessoas infectadas na Suécia — que tinham voltado ao país vindo principalmente de áreas afetadas anteriormente, como o norte da Itália.

Portanto, este fato observado  pode significar que um grupo mais amplo de pessoas tenha algum nível de imunidade à covid-19 do que indicam os testes para anticorpos. (SCIENCE, JULHO DE 2020).

Provavelmente que, em algum momento, o corpo dessas pessoas tenha dado uma resposta à contaminação pelo vírus com a produção de anticorpos, mas essa reação tenha, depois, desaparecido — ou não seja detectável pelos testes atuais. (SCIENCE, JULHO DE 2020)

Em tese, essas pessoas devem estar protegidas se forem expostas ao vírus pela segunda vez.

No entanto, vale pontuar que  não está evidente  se isso apenas protege esse indivíduo ou se também pode impedi-lo de transmitir a infecção a outras pessoas. Seguem os esquemas característicos e ilustrativos para explicar a questão da imunologia que algumas pessoas adquirem e outras não após contato com a carga viral do novo CoronaVirus (Segundo o Pesquisador PhD. FERNANDES da Universidade do Estado do Ceará, 2020):

Primeiramente, os vírus são injetados em células animais, depois que se proliferam, passam por um processo de enfraquecimento, ou seja, não irão mais causar a doença. No entanto, continuam fazendo com que o organismo desenvolva anticorpos. Quando nosso organismo é atacado por um vírus ou bactéria, nosso sistema imunológico — de defesa — dispara uma reação em cadeia com o objetivo de frear a ação desses agentes estranhos. Vale pontuar que nem sempre essa ação é bem-sucedida e, quando isso ocorre, ficamos doentes. Após aplicada a vacina no ser humano, o organismo começa a se defender do vírus ou bactéria (mas que não possui “força” para causar a doença). Desta forma, a pessoa produz anticorpos específicos contra o ‘inimigo’, antes mesmo de ter a doença, se tornando imune a ela. Por conseguinte, quando o ataque de verdade acontece, a defesa é reativada por meio da memória do sistema imunológico. É isso que vai fazer com que o ataque inimigo seja limitado, ou, como ocorre normalmente, totalmente eliminado, antes que a doença se instale. (USP, 2020).

Há diversos tipos de vacinas disponíveis na rede pública e privada, para crianças, adultos e idosos; cada uma irá agir na prevenção de uma doença específica. Exemplos são: tuberculose; poliomielite ou paralisia infantil; difteria, tétano, coqueluche e meningite; sarampo, rubéola e caxumba; hepatite B; febre amarela; gripe (influenza); e pneumonia; entre outros (OMS, 2020). Por outro lado, a criação de vacinas para doenças causadas por vírus com alta taxa de mutação, como o HIV (causador da AIDS) e o novo CoronaVirus (SARS-COV-2) ainda é um grande desafio. As pesquisas avançam e os cientistas estão buscando vacinas contra doenças virais sem nenhuma opção de prevenção ou cura, como por exemplo, a zika e o ebola e atualmente ao SARS-COV-2 (USP, 2020). Além disso, avanços em áreas como a genômica estão permitindo o desenvolvimento de vacinas para doenças e condições não-infecciosas, incluindo algumas formas de câncer. Para o tratamento de pacientes infectados com o novo CoronaVirus, um dos fármacos mais promissores, até agora, é o antiviral remdesivir, desenvolvido originalmente para combater o vírus ebola. O medicamento, no entanto, tem a desvantagem de só poder ser administrado na forma injetável. Por isso, duas outras moléculas têm se destacado como alternativas superiores a ele. (USP, 2020).

A EIDD-2801 ataca a mesma enzima viral que o remdesivir, mas pode ser administrada por via oral, em comprimidos. Além disso, os testes realizados até agora mostram que ela pode ser mais eficaz contra as formas mutantes do vírus, evitando a criação de resistência ao medicamento. Outra molécula semelhante e mais simples, a EIDD-1931, atrapalha o processo de transcrição do material genético do vírus, levando à interrupção da replicação.

São quase 400 anos de Historia. Os medicamentos cloroquina e hidroxicloroquina foram aprovados para o tratamento da malária, lúpus e artrite reumatoide. Estes fármacos nunca foram aprovados para o tratamento da Pandemia causada pelo SARS-COV-2. (Linha do tempo- USP, 2020).

O universo molecular da farmacologia em investigação para o tratamento da pandemia do novo CoronaVirus (SARS-COV-2) é representado na figura a seguir (USP, 2020). Compreendem agentes antivirais, antimaláricos, anticoagulantes, corticoides, imunossupressores, antibióticos, anti-helmínticos, antitumorais e vermífugos. Esses medicamentos estão atualmente em estudos (i) pré-clínicos, em laboratórios de pesquisa; ou (ii) clínicos de fases II e III, para reposicionamento para o tratamento da Covid-19.

Na figura a seguir mostra o efeito farmacológico em estudo da Ivermectina que apresenta como referência o artigo: Yang SNY, Atkinson SC, Wang C, Lee A, Bogoyevitch MA, Borg NA, Jans DA. The broad spectrum antiviral ivermectin targets the host nuclear transport importin α/β1

heterodimer. Antiviral Res.2020;2:104760. –https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2020.104760:

Segundo pesquisadores da Universidade de São Paulo (USP) e do Conselho Federal de Medicina (CFM), o remdesivir é um pró-fármaco, ou seja, uma forma inativa do medicamento. Após administração, o remdesivir é metabolizado gerando a sua forma ativa, GS-441524, um análogo do ATP, que compete com esse pela incorporação ao RNA inibindo a ação da RNA polimerase dependente de RNA viral. Como resultado, ocorre o bloqueio da transcrição de RNA e diminuição da produção de RNA viral conforme esquema proposto pelos cientistas da Universidade de São Paulo (2020). null

Segundo a OMS (Organização Mundial de Saúde) que até a presente data de escrita deste artigo científico (01 de julho de 2020), não há vacina nem medicamento específico aprovado para o combate da pandemia da COVID-19 e que, por isso, o levantamento acende um sinal de alerta e, portanto, vale ressaltar que ainda estamos distantes de alcançar um tratamento com 100% de eficácia e é pouco provável que isso ocorra no curto prazo. E a pouca eficácia dos medicamentos em investigação clínica sugere que o tratamento da COVID-19 deva ser feito com uma combinação de medicamentos, de acordo com a avaliação do quadro e das condições de cada paciente.

(Conforme esquemas adaptados a seguir da Organização Mundial de Saúde para tratamentos de pacientes infectados com novo Coronavirus- SARS-COV-2, 2020):

Neste artigo, foi evidenciado o processo de Sistematização da Revisão da Literatura médica no que concerne aos fármacos  aprovados e em ensaios clínicos em andamento para a COVID-19. Descreve também abordagens computacionais utilizadas no reposicionamento de fármacos destacando-se exemplos de estudos in silico para identificação de fármacos promissores contra o SARS-CoV-2 (20/06/2020). iScience

Na data de 02 de julho de 2020, foi realizada uma Revisão sobre candidatos a medicamentos para SARS-CoV-1 forneceu uma breve visão geral da classe de medicamentos ativadores de Nrf2 (cúrcuma, dentre eles) que exercem efeitos antivirais e anti-inflamatórios onde essas moléculas mitigam cascatas inflamatórias de citocinas induzidas por infecções e podem ter propriedades adicionais como efeitos antifibrótico e anti-remodelamento. Além disso, seus efeitos na regulação da expressão de receptores de sequestradores por macrófagos podem oferecer alguns benefícios ao sistema de defesa antibacteriana pulmonar após infecção viral (11/06/2020). Fonte: Infect Drug Resist

Autores revisam os sintomas clínicos, as opções de diagnóstico e tratamento dos pacientes com COVID-19. Discutem ainda os possíveis alvos moleculares e estratégias de desenvolvimento de medicamentos para o tratamento da COVID-19. Finalmente, resumem os ensaios clínicos de alguns medicamentos terapêuticos em potencial e os resultados do desenvolvimento da vacina (Pre-proof) (13/06/2020). Fonte: Methods &Clinical Development

Estudo retrospectivo com 3.737 pacientes, sendo 3.119 (83 5%) tratados com Hidroxicloroquina-Azitromicina (HCQ-AZ) por pelo menos três dias e 618 (16 5%) pacientes tratados com outros regimes. Após análise dos resultados, mesmo sendo um estudo retrospectivo, os autores sugerem que o diagnóstico, o isolamento e o tratamento precoce de pacientes COVID-19, com pelo menos 3 dias de HCQ-AZ levam a um resultado clínico significativamente melhor e uma redução mais rápida da carga viral do que outros tratamentos (25/06/2020). Fonte: Travel Medicine and Infectious Disease

Neste artigo, é descrito um conjunto de anticorpos monoclonais (mAbs) gerados a partir de camundongos imunizados com SARS-CoV-2 recombinante. Um mAb, o 2B04, neutralizou o tipo selvagem de SARS-CoV-2 in vitro com notável potência, em um modelo murino de infecção por SARS-CoV-2, os animais foram protegidos pelo 2B04 contra a perda de peso, redução da carga viral pulmonar e tiveram a disseminação sistêmica bloqueada. Assim, o 2B04 é um candidato promissor como um antiviral eficaz que pode ser usado para prevenir a infecção pelo SARS-CoV-2 (26/06/2020). The Journal of Immunology

O artigo descreve a lógica científica relacionada ao uso de uma terapia antifibrótica, como monoterapia e/ou em combinação com anti-inflamatórios para gerenciar e controlar complicações da infecção pelo SARS-CoV-2.  Neste artigo, é sugerido o uso do pirfenidona em pacientes com infecção SARS-CoV-2 e em estágios pós-infecção quando há fribrose pulmonar como consequência da infecção. A lógica científica para seu uso também é descrita (27/06/2020). Fonte:European Journal of Clinical Pharmacology

O artigo apresenta um novo alvo dos cardenolídeos naturais que suprime a atividade de coronavírus a partir da regulação do Janus kinase 1 (JAK1). Fornecendo assim novas percepções sobre os efeitos farmacológicos dos cardenolídeos naturais para seu desenvolvimento futuro como agentes antivirais(25/06/2020). Fonte: Biochemical Pharmacology

Em carta ao editor os autores sugerem o uso de fármacos quelantes de ferro, como a deferoxamina, como um tratamento de apoio para melhorar o resultado clínico e reduzir a gravidade da COVID-19. Vários estudos de controle randomizados são necessários para testar sua eficácia e segurança (30/06/2020).  Fonte: European Journal of Clinical Pharmacology.

Na data de 30 de junho de 2020, foi realizado um Estudo faz uma triagem por modelagem molecular de um farmacóforo e identifica a amodiaquine, um antimalárico para ser reaproveitado como medicamento para COVID-19 após testes clínicos completos (24/06/2020). Fonte: ChemRxiv

Neste trabalho, potenciais inibidores da protease principal (Mpro) do SARS-Cov-2 foram identificados através de um procedimento de triagem virtual por acoplamento. Um total de 4384 medicamentos, todos aprovados para uso humano, foram examinados contra três conformações da Mpro. Os ligantes foram estudados através de simulações de dinâmica molecular e análise de energia livre vinculante. Um total de nove moléculas atualmente aprovadas são propostas como potenciais inibidores do SARS-CoV-2. Essas moléculas devem testadas para acelerar o desenvolvimento da terapêutica contra o COVID-19(25/06/2020). Fonte: Computational Biology and Chemistry

Estudo revela que os amino-bifosfonatos, como o ácido zoledrônico, podem melhorar ou prevenir a doença grave de COVID-19 por pelo menos três mecanismos distintos: (1) como imunoestimulantes que podem aumentar a expansão das células T γδ, importante na resposta aguda no pulmão; (2) como moduladores de corrente contínua, limitando sua capacidade de ativar apenas parcialmente as células T; e (3) como inibidores de prenilação de pequenas GTPases na via endossômica da CD para impedir a expulsão de lisossomos contendo vírus SARS-CoV-2 (29/06/2020). Fonte: Journal of Translational Medicine

Os autores sintetizam dois compostos derivados de azafenantreno e demonstram por meio de ensaios de acoplamento o potencial destes compostos na inibição de Mpro, sugerindo a avaliação dos mesmos para o tratamento das infecções por SARS CoV-2 (25/06/2020). Chemical Data Collections

O artigo apresenta estudo de caso de tratamento de rush cutâneo com colchicina em paciente com COVID-19 em terapia com ceftriaxona, heparina de baixo peso molecular, ácido acetilsalicílico, pantoprazol, hidroxicloroquina and lopinavir-ritonavir (25/06/2020). Dermatologic Therapy

Estudo com 105 pacientes foi realizado em 16 centros médicos gregos para avaliar o tratamento das lesões miocárdicas provocadas pela COVID-19, os resultados apontaram que a colchicina é segura e que os pacientes tratados apresentaram melhora significativa quando comparados ao grupo controle (24/06/2020). JAMA

Estudo da Fiocruz com medicamentos usados para tratar Hepatite C, declatasvir e sofosbuvir, demonstraram eficiência contra o coronavirus SARS-CoV-2 in vitro utilizando 3 linhagens celulares, incluindo células de pulmão humano. O antiviral daclatasvir impediu a produção de partículas virais do novo coronavírus. O medicamento foi 1,1 a 4 vezes mais eficiente do que outros fármacos utilizados em ensaios clínicos contra COVID-19, como cloroquina, a combinação de lopinavir e ritonavir, e ribavirina, este último também usado para tratar hepatite. O daclatasvir também superou a eficiência do atazanavir, um antirretroviral usado no tratamento do HIV anteriormente testado pelos cientistas da Fiocruz (16/06/2020). Fonte: BioRxiv

Na data de 29 de junho de 2020, o Hospital Einstein proíbe médicos de receitar cloroquina para pacientes com coronavírus. Hospital informa que nunca teve protocolo para uso do medicamento em casos de Covid-19. Medida agora impede a prescrição “off label” da cloroquina, ou seja, permite apenas o que recomenda a bula (25/06/2020). Fonte: G1

Estudo analisa a atividade anti‐SARS‐CoV‐2 do ácido micofenólico (MPA) e do IMD‐0354, compostos que apresentam atividades antivirais contra outros coronavírus. Utilizando células veroE6/TMPRSS2 infectadas por SARS‐CoV, observou-se que estes compostos apresentam atividade anti‐SARS‐CoV‐2 significativa. Embora o MPA tenha reduzido o nível de RNA viral em apenas ~100 vezes, seu EC50 foi tão baixo quanto 0,87μM, que é facilmente alcançável em doses terapêuticas de mofetil micofenolato. MPA tem como alvo o papain‐like protease do coronavirus e seu estudo seria útil no desenvolvimento de novas drogas anti‐SARS‐CoV‐2 (24/06/2020). Fonte: Microbiology and Immunology

Este artigo revisa o desenvolvimento farmacológico de potenciais adjuvantes para o tratamento com COVID-19. Essas terapias incluem imunomoduladores (imunoglobulina intravenosa, timosina α-1, IL-6, tocilizumabe, ciclosporina, talidomida, fingolimode), medicamentos tradicionais chineses (glicirrizina, baicalina, Xuebijing), fatores de crescimento endoteliais modulares anti-vasculares (bevacizumabe), estrogênio, estatinas e suplementos nutricionais (vitamina A, B, C, D, E e zinco) (15/06/2020). Fonte: Journal of the Chinese Medical Association

A enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2), uma parte do sistema renina-angiotensina (SRA), serve como o principal ponto de entrada nas células da SARS-CoV-2, que se liga à ECA2 humana, reduzindo assim a expressão da ECA2 e causando doença grave no pulmão. A vitamina D é um modulador endócrino negativo do SARS, pois inibe a expressão e a geração de renina tendo um papel protetor contra lesão pulmonar aguda SARS-CoV-2 (25/06/2020). Fonte: Reviews in Medical Virology

Estudo desenvolveu uma triagem quantitativa de alto rendimento para identificar agentes únicos eficazes e terapias combinadas contra SARS-CoV-2. O perfil morfológico quantitativo de alto conteúdo foi associado a uma estratégia de aprendizado de máquina baseada em inteligência artificial para classificar os recursos das células para infecção e estresse. Este ensaio detectou múltiplos mecanismos de ação antivirais incluindo inibição da entrada viral, propagação e modulação das respostas celulares do hospedeiro. De uma biblioteca de 1.425 compostos  identificaram que a lactoferrina é um inibidor eficaz da infecção por SARS-CoV-2 e que potencializa a eficácia do remdesivir e da hidroxicloroquina (10/06/2020). Fonte: BioRxiv : the preprint server for biology

Desenvolvimento de um ensaio AlphaLISA baseado em proximidade para medir vínculo do RBD (Receptor Binding Domain) da proteína S do SARS-CoV-2 ao ECA2. Utilizando esta plataforma, um screening de 3.384 pequenas moléculas foi realizado, resultando em 25 hits de alta qualidade, que podem ser avaliadas. A plataforma AlphaLISA RBD-ACE2 pode facilitar a avaliação de biológicos ou pequenas moléculas que podem alterar essa interação viral-hospedeira (16/06/2020). Fonte: bioRxiv : the preprint server for biology

Na data de 26 de junho de 2020, foi realizada uma Revisão discute o mecanismo de penetração do SARS-Cov-2 na célula, os aspectos estruturais conhecidos das interações vírus-receptor de coronavírus, os principais domínios proteicos e resíduos de aminoácidos envolvidos na ligação, e moléculas pequenas inibidoras, além de outros medicamentos que (em junho de 2020) exibiram potencial terapêutico. Especificamente, foi discutido o potencial clínico de dois inibidores da protease com alvo na serina protease transmembranar 2 (TMPRSS2), mesilato de nafamostat e mesilato de camostat, bem como dois novos inibidores de fusão e o medicamento contra Ebola, remdesivir, específico para RdRp (23/06/2020) Fonte: Annual Review of Pharmacology and Toxicology

Uma triagem in silico em busca do reaproveitamento de medicamentos existentes cita que a famotidina, um antagonista do receptor acoplado à proteína classe A G usado para o tratamento do refluxo gastroesofágico proporcionou um bom resultado em pacientes infectados com SARS-CoV2 (24/06/2020). Fonte: Biomolecules

Estudos prévios mostraram que o bloqueio do transporte nucleocitoplasmático com inibidores da exportina 1 (XPO1) originalmente desenvolvido como medicamento anticâncer pode blquear as principais proteínas virais e componentes genômicos no núcleo da célula hospedeira e reduzir a replicação e a imunopatogenicidade do vírus. Essas observações apoiam o conceito de inibição da exportação nuclear como uma estratégia eficaz contra uma variedade de vírus, incluindo influenza A, B e SARS-CoV. Estudos clínicos usando o inibidor XPO1 selinexor para terapia da COVID-19 estão em andamento (20/06/20). Fonte: Drug Discovery Today.

Artigo revela o papel dos glicocorticóides na regulação da resposta imune causada pelo SARS-CoV-2 em múltiplos órgãos, eles têm sido utilizados na prática clínica em vários países, mesmo sem um consenso claro sobre seus benefícios baseados em evidências (24/06/2020). Fonte: Cytokine & Growth Factor Reviews

Neste trabalho, foram sintetizados dois derivados de azafluoreno com diferentes substituintes na quarta posição e os parâmetros estruturais foram analisados por meio do SXRD. Os fitoquímicos mencionados apresentaram boas afinidades de ligação com os aminoácidos da proteína RdRp da SARS CoV-2 indicando uma atividade potencial. (23/06/2020). Journal of Molecular Structure3

Autores analisam o potencial anti-coronavírus do ácido glicirrízico do produto natural Glicirrizina (GLR), um medicamento usado para tratar doenças hepáticas (incluindo hepatite viral) e inflamação cutânea específica (como dermatite atópica) em alguns países. As propriedades daGLR e seu ácido glicirrízico metabólico ativo primário são apresentadas e discutidas. Com base nesta análise, conclui-se que a GLR e seus derivados devem ser considerados para o tratamento de pacientes com COVID-19 (24/06/2020). Fonte: Pharmacology and Therapeutics

Estudo coorte para analisar os efeitos do tratamento com interferon (IFN)-alfa2b em pacientes confirmados de COVID-19 em Wuhan, China. Neste estudo não-controlado exploratório com  77 adultos hospitalizados foram tratados com IFN-alfa2b nebulizado ou uma combinação de IFN-alpha2b mais arbidol. O IFN-alfa2b com ou sem arbidol reduziu significativamente a duração do vírus detectável no trato respiratório superior e com redução paralela dos marcadores inflamatórios IL-6 e CRP. Esses achados sugerem que o IFN-alfa2b deve ser mais investigado como uma terapia para casos COVID-19 (15/05/2020). Fonte: Frontiers in immunology

Por sua vez, na revisão da Literatura médica deste artigo, os pesquisadores  apresentam um estudo retrospectivo de coorte contendo 1351 pacientes, que foram tratados com suplementação de oxigênio, hidroxicloroquina, azitromicina, e heparina de baixo peso molecular, destes pacientes 179 pacientes receberam tocilizumabe intravenoso e 91 tocilizumabe administrado por via subcutânea, selecionados de forma não randômica. As duas formas de tratamento reduziram a mortalidade e a necessidade de uso de ventilação mecânica (24/06/2020). The Lancet

Artigo discute os impactos da COVID-19 no sistema cardiovascular, como resposta inflamatória sistêmica, hipóxia, falência pulmonar e manifestações cardíacas primárias que incluem miocardite aguda, infarto do miocárdio, arritmias e coagulação anormal. O artigo discute também diferentes abordagens de manuseio das doenças cardiovasculares e os efeitos dos medicamentos empregados no tratamento da doença sobre o sistema cardiovascular (23/06/2020). Fonte: Am Journal of Cardiovascular Drugs.

Estudo sugere que a proteína viral,não estrutural, 16S RNA (nsp-16) metiltransferase é um dos alvos altamente viáveis para medicamentos, assim foi realizada através de uma abordagem virtual o possivel redirecionamento de medicamentos que poderiam ser usados para esta finalidade dentre eles estão sinefungina, raltgravir, maraviroc e favipiravir e a prednisolona. Depois foi realizada a simulação da dinâmica molecular para testar os potenciais compostos selecionados em um ambiente realista. Os resultados mostraram que o raltegravir e o maraviroc dentre os outros compostos podem ser candidatos potenciais à inibição do nsp-16 (23/06/2020). Fonte: Journal of Biomolecular Structure & amp; Dynamics

Em carta ao editor pesquisador relata que os corticosteroides podem atuar de forma benéfica e maléfica ao mesmo tempo, pois imunossupressão sistêmica induzida por eles prejudica a indução de respostas de IFN-1 ao vírus SARS-CoV-2 ao mesmo tempo que tem efeitos benéficos na tempestade de citocinas. A carta ainda menciona que pacientes com doença inflamatória intestinal tratada com corticosteróides apresentaram maior gravidade de COVID-19, quando comparados a pacientes que recebem antagonistas do TNF-alfa (19/06/2020). Fonte: Clinics in Dermatology

O sexo masculino é um fator de risco para a infecção grave por COVID-19 e a mortalidade masculina é duas vezes a do sexo feminino isto se dá pela presença de serinoproteases transmembrana II humana (TMPRSS2) na superfície epitelial do pulmão em homens torna-os mais suscetíveis a doenças graves. O estudo demonstra que inibidores de TMPRSS2 parecem ter uma abordagem promissora contra infecções virais por SARS-CoV-2. Dentre eles, o mesilato de camostat que inibe a atividade da enzima TMPRSS2, mas sua entrada no pulmão ainda é discutível e o cloridrato de bromexina, um mucolítico, inibidor da TMPRSS2 que atenua a metástase do câncer de próstata em modelos de camundongos (19/05/2020). Fonte: Immunopathologia Persa

Testes in vitro mostraram que o óxido nítrico (NO) inibe o ciclo de replicação do coronavírus do SARS grave. A hipótese do artigo é que  explosões intermitentes de alta concentração de NO na fumaça do cigarro possam ser um mecanismo de proteção contra o vírus. A difusão de NO através da parede celular para atingir o vírus deve ser significativamente mais eficaz na concentração muito alta de NO na fumaça. Os autores sugerem que máquinas podem ser desenvolvidas para fornecer o medicamento de forma intermitente em pequenas rajadas, em doses de alta concentração, o que forneceria um medicamento preventivo para pessoas de alto risco e um tratamento eficaz, sem os riscos à saúde associados ao fumo (23/06/2020). Fonte: Nitric Oxide

Estudo para avaliar a variação de vários biomarcadores em 40 pacientes tratados com tocilizumabe (TCZ) para COVID-19 grave. A maioria deles tinha comorbidades, e todos tinham múltiplas anormalidades biológicas, 30 pacientes (75%) foram beneficiados pelo TCZ e 10 pacientes morreram. Para 25% dos pacientes que morreram, a morte foi logo nos dias seguintes após a administração do TCZ, sugerindo que o tratamento foi dado tarde demais. Para os pacientes beneficiados os biomarcadores de inflamação (CRP, ferritina, fibrinogênio) diminuíram drasticamente logo no 4º dia após a injeção de TCZ. (27/05/2020). Fonte: Clinical and experimental rheumatology

Estudo com 193 pacientes em que 96 pacientes receberam tocilizumabe, enquanto 97 serviram como grupo controle. Houve uma menor mortalidade não estatisticamente significativa no grupo de tratamento (52% versus 62,1%). Ao excluir pacientes entubados, houve mortalidade estatisticamente menor nos pacientes tratados com tocilizumabe (6 vs. 27%). A bacteremia foi mais comum no grupo controle (24% vs 13%), enquanto a fungemia foi a mesma em ambos (3% vs 4%) (22/06/2020). Fonte: An International Journal of Medicine

Estudo de centro único do uso do tocilizumabe em pacientes hospitalizados com pneumonia por SARS-CoV-2. O estudo examinou parâmetros clínicos e laboratoriais, incluindo requisitos de oxigênio e vasopressores, perfis de citocinas e níveis de proteína C-reativa (CRP) pré e pós-tocilizumabe em 27 pacientes, a maioria entubada. Observou-se reduções significativas na temperatura e CRP pós-tocilizumabe, no entanto, quatro pacientes não apresentaram declínios rápidos de CRP, dos quais três apresentaram desfechos piores e dois morreram. Tocilizumabe parece oferecer benefícios na redução da inflamação, requisitos de oxigênio, suporte vasopressor e mortalidade. A lógica para o tratamento tocilizumabe é apoiada pela detecção de IL-6 em níveis patogênicos em todos os pacientes. ( 23/06/2020). Fonte: Clinical Infectious Diseases

Revisão avaliou os mecanismos potenciais, o perfil de segurança, a disponibilidade e o custo dos fármacos cloroquina, hidroxicloroquina, remdesivir, lopinavir/ritonavir e favipiravir. A revisão conclui que os medicamentos mencionados apresentam propriedades diferentes e atuam de formas diversas no tratamento da COVID-19. Sugere que a combinação de antivirais com diferentes mecanismos de ação pode ser mais eficaz e, ao mesmo tempo, seus eventos adversos não devem ser subestimados (29/05/2020). Current Medicine Research and Practice

A ANVISA autorizou um estudo, de fase 3, destinado à avaliação da eficácia e da segurança do medicamento experimental remdesivir em pacientes com pneumonia grave provocada pela COVID-19. Na pesquisa, que irá envolver um total de 105 pacientes, o remdesivir será usado no tratamento de dois grupos, sendo que um receberá o medicamento associado ao fármaco tocilizumabe e outro será tratado com o remdesivir com placebo. O pedido de autorização dessa pesquisa foi feito pela empresa PPD do Brasil Suporte a Pesquisa Clínica Ltda. (24/06/2020). Fonte: ANVISA

A ANVISA autorizou um estudo, de fase 3, para avaliar a eficácia e a segurança do medicamento experimental ruxolitinibe em 60 pacientes que apresentam “tempestade de citocinas” associada à COVID-19. O pedido de autorização dessa pesquisa foi feito pela empresa Novartis Biociências S.A. (24/06/2020). Fonte: ANVISAEstudo fornece uma análise molecular (in silico) da interação entre as principais moléculas usadas no tratamento da COVID-19 e o sítio ativo de protease do vírus. O lopinavir teve a maior afinidade de ligação, seguido respectivamente por azitromicina, oseltamivir, hidroxicloroquina, tipranavir, cloroquina, nitazoxanida, AG70088, remsidivir, zanamivir, nelfinavir, saquinavir e, por fim, favipiravir (28/05/2020). Fonte: Journal of Pure and Applied Microbiology

Pesquisadores fornecem evidências iniciais de que o apremilaste (inibidores de PDE4) é seguro e benéfico no tratamento da pneumonia por SARS-CoV-2; inclusive em pacientes com fatores prognósticos negativos, tais como idade avançada, comorbidades cardiovasculares, menor número de linfócitos, maior extensão do envolvimento pulmonar e maiores níveis de IL- 6 (19/06/2020) Pre-proof. Fonte: Journal Metabolism

Artigo de revisão apresenta o uso promissor de diversas biomoléculas derivadas de plantas para enfrentar o SARS-CoV-2, e como essas moléculas podem trabalhar sinergicamente com outros medicamentos em potencial para o tratamento da COVID-19 (19/06/2020). Fonte: Plant Cell Reports

Estudo emprega abordagem in silico para avaliar o potencial inibitório dos fitoquímicos obtidos da análise GC-MS de doze espécies de Clerodendrum contra as proteína S, a Mpro e a RdRp da SARS-CoV- 2. Uma extensa investigação de acoplamento molecular dos fitocompostos revelou um potencial inibidor promissor dos fitoquímicos taraxerol, friedelin e estigmasterol.  Inclusive, o taraxerol exibiu melhores escores de energia de ligação com as proteínas virais em questão do que os medicamentos especificamente direcionados contra eles (19/06/2020). Fonte: Journal of Biomolecular Structure and Dynamic

Na data de 24 de junho de 2020, foi realizada uma revisão que apresenta uma visão geral do SARS-CoV-2 e COVID-19 e no potencial do ruxolitinibe (primeiro inibidor JAK1 e JAK2 aprovado) no combate desta infecção. Segundo os autores, o ruxolitinibe inibe a via JAK / STAT, que é uma das principais vias de sinalização celular, que regula a resposta inflamatória. Os possíveis alvos do ruxolitinibe são determinados por alterações genéticas relatadas em pacientes com COVID-19. A eficácia potencial do ruxolitinibe é sugerida pela avaliação das interações desses alvos em potencial que são diretamente afetados pela via do ruxolitinibe ou JAK / STAT (20/06/2020). Fonte: Cytokine & Growth Factor Reviews

Pesquisadores fazem uma revisão sobre os medicamentos usados para o tratamento com COVID-19 na China, com base nos dados básicos e clínicos emergentes. Atualmente, um total de 23 diferentes medicamentos tradicionais chineses é recomendado em todo o país para o tratamento de sintomas leves, graves e críticos da doença. Além desses, os autores resumem o uso dos seguintes medicamentos químicos ou biológicos: lopinavir/ritonavir, ribavirina, arbidol, remdesivir, favipiravir, darunavir, emtricitabina/denofovir, fosfato de cloroquina, hidroxicloroquina, interferon alfa, tocilizumabe, glicocorticoides, terapia com plasma convalescente e imunoglobulina (19/06/2020). Fonte: Current Pharmacology Reports

Estudo revela que dos medicamentos propostos para o tratamento de COVID-19 é a combinação de medicamentos antirretrovirais de ritonavir e lopinavir e que estes possuem inumeras interações medicamentosas significativas e devem ser lembradas antes do início dos psicotrópicos em um paciente em terapia combinada ritonavir / lopinavir para COVID-19 (18/06/2020). Fonte: The Primary Care Companion for CNS disorders

Estudo, examinou as proteínas virais de SARS-CoV-2 e verificaram que as proteínas virais ORF6, ORF8 e nucleocapsídeo eram potenciais inibidores da via de sinalização do interferon tipo I. (23/06/2020). Fonte: Virus Research

Estudo retrospectivo de pacientes internados em UTI com ventilação mecânica e síndrome respiratória aguda por SARS-CoV-2 que receberam corticosteroides (dexametasona ou metilprednisolona) concluiu que o uso de corticosteroides foi associado à melhora significativa no tempo para a liberação dos respiradores, mas sem melhora significativa no tempo de saída da UTI e de alta do hospital (junho/2020). Fonte: Critical Care Explorations

Na data de 23 de junho de 2020, foi feita uma Revisão fornece uma visão geral de possíveis medicamentos e compostos terapêuticos, incluindo favipiravir e hidroxicloroquina, bem como a medicina tradicional chinesa, que apresentaram efeitos benéficos no tratamento clínico da COVID-19. Além disso, com uma compreensão mais profunda do vírus SARS-CoV-2, os autores sugerem novos medicamentos direcionados para componentes virais específicos de SARS-CoV-2 e investigações sobre esses novos agentes anti-SARS-CoV-2 (18/06/2020). Fonte: Acta Pharmacologica Sinica.

Neste estudo, foram utilizados métodos e algoritmos in silico para sequência, análise da estrutura e acoplamento molecular da proteína M(pro) do SARS-CoV-2.  Análise completa da sequência do genoma, resultados estruturais e moleculares de acoplamento revelaram que o Remdesivir apresenta uma melhor afinidade de ligação do que o resto dos inibidores de protease. Desta forma, o presente sugere que, o Remdesivir é um potente inibidor terapêutico para o SARS-CoV-2 (22/06/2020). Fonte: Journal of biomolecular structure & dynamics

Um estudo retrospectivo de coorte de um único centro foi realizado para determinar o papel dos esteroides na mortalidade hospitalar. De 463 pacientes internados com pneumonia SARS-CoV-2, 396 foram tratados com esteroides e comparados com 67 pacientes não tratados. Os resultados mostram que a sobrevida de pacientes internados pneumonia SARS-CoV-2 é maior em pacientes tratados com glicocorticoides do que naqueles não tratados (22/06/2020). Fonte:Antimicrobial Agents and Chemotherapy

Pesquisadores discutem o papel dos medicamentos baseados em metais no combate à infecção causada por COVID-19, especialmente o caso da auranofina (antiviral com baixa toxicidade). Segundo os autores, os fármacos à base de metal formam uma classe de medicamentos atraente e variada, que deveriam ser explorados como potenciais contra a doença de COVID-19 (08/05/2020). Fonte: ACS Medicinal Chemistry Letters

Pesquisadores fazem um resumo sobre a possibilidade de usar moléculas de heparina para tratar ou prevenir a infecção por SARS‐CoV‐2. Segundo o artigo, o sulfato de heparina interage com a proteína spike na COVID‐19 para impedir a ligação viral aos receptores celulares do hospedeiro. Além disso, interage com quimiocinas e DAMPs liberados durante a infecção, inibindo assim as atividades pró-inflamatórias dessas proteínas (23/04/2020). Fonte: RPTH

A pandemia da COVID-19 desencadeou uma disseminação maciça de informações (uma “infodemia”) sobre fármacos que influenciaram muitas pessoas e afetaram escolhas de pacientes individuais em todos os lugares. Em particular, as informações se espalharam sobre alguns medicamentos aprovados para outras indicações (cloroquina, hidroxicloroquina, anti-inflamatórios não esteroidais, inibidores de enzimas conversores de angiotensina, antagonistas do receptor angiotensina II, favipiravir e umifenovir) que pode ter levado ao uso inadequado e, portanto, perigoso. O artigo analisa a lógica por trás do uso desses medicamentos para COVID-19, a comunicação sobre seus efeitos sobre a doença, as consequências dessa comunicação sobre o comportamento das pessoas e as respostas de algumas autoridades reguladoras influentes na tentativa de minimizar os riscos reais ou potenciais decorrentes desse comportamento (22/06/2020). Drug Safety

Estudo cita que casos graves de COVID-19 estão associados à hiperativação do sistema imunológico e o uso de antivirais podem ajudar a retardar o curso de uma infecção, mas normalmente não atenuam as respostas imunes hiperativas. Da mesma forma, os imunossupressores usados para limitar a inflamação descontrolada também podem limitar a capacidade do paciente de eliminar o vírus. Portanto, os pesquisadores sugerem que uma combinação de atividades antivirais e imunossupressores pode ser uma combinação contra o COVID-19. Usando uma plataforma de inteligência artificial chamada Benevolent AI identificaram que o baricitinibe é uma possível terapia com COVID-19 por ser um inibidor de pequenas moléculas da Janus quinase (JAK) e ter propriedades antiinflamatórias (22/06/2020). Fonte: EMBO molecular medicine

Na data de 22 de junho de 2020, foi apresentado na comunidade científica um Relatório demonstra que o IFN-β 1a foi altamente eficaz na inibição da replicação in vitro da SARS-CoV-2 em concentrações clinicamente alcançáveis quando administrado após a infecção pelo vírus (19/06/2020). Fonte: The Journal of Infectious Diseases

Estudo pre-proof revela que a paromomicina atua contra dois alvos do COVID-19 isto é, proteína Spike (S1) e domínio da protease. Ademais, verificou-se que a paromomicina possui forte ligação afinidade contra os dois alvos do coronavírus. Os resultados mostraram que nenhuma ação antimalárica droga exibiu ligação eficaz contra S1 ou protease (pre-proof). Fonte: International Journal of Infectious Diseases

Os autores fazem uma revisão dos principais tratamentos antivirais propostos para o tratamento das infecções provocadas pelo SARS-CoV-2, abordam seus mecanismos de ação e apontando a existência de estudos clínicos em andamento, trazendo os resultados positivos ou negativos, quando disponíveis (22/06/2020). Drug Discovery Today

Revisão sobre alguns caminhos que permanecem inexplorados na busca por novos fármacos para tratar COVID-19, como por exemplo interrupção da oligomerização das proteínas E e M, as intervenções das interações hospedeiro-vírus, entre outros. Além disso, o artigo resume os fármacos atuais em uso contra a COVID-19 (16/06/2020). Fonte: Drug Discovery Today                                            CONSIDERAÇÕES FINAIS:

Em suma, neste artigo, foi ressaltado que conforme evidenciada na Literatura Médica recente a transmissão aérea, principalmente via aerossóis nascentes da atomização humana, é altamente virulenta e representa a via dominante para a transmissão desta doença. Porém, a relevância da transmissão aérea não foi considerada no estabelecimento de medidas de mitigação pelas autoridades governamentais (OMS, 2020). Especificamente, enquanto a OMS e os Centros dos EUA para Controle e Prevenção de Doenças (CDC) enfatizaram a prevenção da transmissão de contatos, a OMS e o CDC ignoraram amplamente a importância da rota de transmissão aérea. As atuais medidas de mitigação, como distanciamento social, quarentena e isolamento implementados nos Estados Unidos, são insuficientes por si só para proteger o público. Nossa análise revela que a diferença com e sem cobertura de face obrigatória representa o determinante na definição das tendências da pandemia em todo o mundo. Em decorrência dos argumentos elencados, vale pontuar também que o uso de máscaras faciais em público corresponde aos meios mais eficazes para impedir a transmissão inter-humana, e essa prática barata, em conjunto com extensos testes, quarentena e rastreamento de contatos, representa a oportunidade de luta mais provável para interromper a pandemia do COVID-19, antes do desenvolvimento de uma vacina. Também é importante enfatizar que a ciência sólida deve ser efetivamente comunicada aos formuladores de políticas e deve constituir a base principal na tomada de decisões em meio a essa pandemia. A implementação de políticas sem uma base científica pode levar a consequências catastróficas, principalmente à luz das tentativas de reabrir a economia em muitos países. Indubitavelmente, a integração entre ciência e política é crucial para a formulação de respostas efetivas de emergência por parte dos formuladores de políticas Públicas eficazes e a preparação do público para as atuais e futuras pandemias de saúde pública.

Em decorrência dos argumentos evidenciados, até o momento, não há intervenções farmacológicas com efetividade e segurança comprovada que justifique seu uso de rotina no tratamento da COVID-19, devendo os pacientes serem tratados preferencialmente no contexto de pesquisa clínica. As recomendações serão revisadas continuamente de forma a capturar a geração de novas evidências. O FDA aprovou o uso emergencial do primeiro teste de antígeno para detectar se uma pessoa foi infectada pelo coronavírus. O teste, desenvolvido pela Quidel Corporation, oferece como vantagens uma ferramenta barata e rápida para triagem em massa; expandindo o arsenal de testes conhecidos: (i) diagnóstico molecular – PCR, que detecta o material genético do vírus; e (ii) sorológicos, que identificam anticorpos para o vírus. O teste de antígeno detecta rapidamente fragmentos de proteínas encontradas no vírus, testando amostras coletadas da cavidade nasal usando cotonetes.

Apesar do notável avanço, é fundamental uma reflexão Crítica sobre qualquer categoria de teste de diagnóstico. O teste de antígeno é muito rápido e pode fornecer resultados em poucos minutos, em comparação com os testes de PCR , que podem levar bem mais tempo. No entanto, os testes de antígeno podem não detectar todas as infecções ativas, sendo menos sensíveis do que os testes de PCR. Isso significa que os resultados positivos dos testes de antígeno são muito precisos, mas há uma chance maior de falsos negativos; portanto, os resultados negativos não descartam completamente a infecção e precisam ser confirmados por PCR. (USP, 2020).

No que concerne às vacinas, Pfizer e BioNTech divulgaram avanços expressivos, especialmente, na rápida transição dos estudos pré-clínicos para os testes em humanos, atendendo à dramática demanda gerada pela pandemia do coronavírus.

São muitas informações novas, sendo recomendável conhecer um pouco melhor esse processo. O programa inclui quatro candidatos a vacina, cada um representando uma combinação diferente de mRNA e antígeno alvo. O planejamento do estudo permitiu avaliar simultaneamente os candidatos com o objetivo comum de identificar o candidato mais seguro e eficaz, com compartilhamento de dados em tempo real com as autoridades reguladoras.

Os resultados têm impressionado os cientistas da Pfizer e BioNTech que já estão inclusive estudando processos de produção da vacina em larga escala para fornecimento global. Em três instalações da Pfizer nos EUA (Massachusetts, Michigan e Missouri), além de outras da BioNTech na Europa.                                                Referências

1. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2764727
PharmD; Marguerite L. Monogue, PharmD ; Tomasz Z. Jodlowski, PharmD et al. Acessado em: 01 de julho de 2020.

2. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0924857920300996
Philippe Gautret, Jean-Christophe Lagier, Philippe Parola, Van Thuan Hoang Acessado em: 01 de Julho de 2020.

3. https://www.jkms.org/DOIx.php?id=10.3346/jkms.2020.35.e79
Jaegyun Lim , Seunghyun Jeon, Hyun-Young Shin, Moon Jung Kim, Yu Min Seong, Wang JunLee, Kang-Won Choe, Yu Min Kang , BaeckseungLee, e Sang-Joon Park. Acessado em: 30 de junho de 2020.

4. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2001282
Bin Cao, MD, Yeming Wang, MD, Danning Wen, MD, Wen Liu, MS, Jingli Wang, MD, Guohui Fan, MS, Lianguo Ruan, MD, Bin Song, MD, YanpingCai, MD, Ming Wei, MD, Xingwang Li, MD, JiaanXia, MD, et al.

5. https://www.nature.com/articles/s41422-020-0282-0?fbclid=IwAR3c5iy9h65X1cnkrL6i6fJcWwi0ygN1LtI67SkcgREM4DyxxAcPauRuf5w
Manli Wang , Ruiyuan Cao , Leike Zhang , XinglouYang , Jia Liu , Mingyue Xu , Zhengli Shi , ZhihongHu , Wu Zhong, Gengfu Xiao. Acessado em: 01 de julho de 2020.

6. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2763983?resultClick=1
Shen C, Wang Z, Zhao F e outros.

7. https://www.nature.com/articles/s41577-020-0308-3
Xuetao Cao

8. https://chemrxiv.org/articles/COVID-19_Disease_ORF8_and_Surface_Glycoprotein_Inhibit_Heme_Metabolism_by_Binding_to_Porphyrin/11938173
Wenzhong Liu, Hualan Li

9. https://jcbr.journals.ekb.eg/article_80246_10126.html
Mahmoud E. Saad e Rokaya A. Elsalamony

10. https://www.jpost.com/HEALTH-SCIENCE/Israeli-scientists-In-three-weeks-we-will-have-coronavirus-vaccine-619101

11. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.24.20042937v1.
Aaron Miller, Mac Josh Reandelar, KimberlyFasciglione, Violeta Roumenova, Yan Li, andGonzalo H. Otazu. Acessado em: 01 de julho de 2020